专利名称：合成拉科酰胺的方法
技术领域：
本发明涉及制备(2R)-2-(乙酰氨基)-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的新方法，所述(2R)-2-(乙酰氨基)-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺是用于治疗神经病的活性成分，被称为拉科酰胺并且表示为下述结构式I。
权利要求
1.一种合成拉科酰胺的方法，所述方法包含下述步骤中的一个或多个 (a)将式V的化合物羟甲基化
2.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述羟甲基化(a)通过使式V的化合物与烷基化剂在碱的存在下反应而进行。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述烷基化剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯、甲磺酸甲酯、对甲苯磺酸甲酯，优选对甲苯磺酸甲酯。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述碱为有机碱和/或无机碱，所述有机碱优选具有式NR1R2R3，其中RpR2或R3各自相同或不同，为直链或支链的C1-C4烷基链，更优选三乙胺；所述无机碱优选碱土金属或碱金属的氢氧化物，更优选KOH或NaOH。
5.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述羟甲基化(a)在20°C至40° C之间，优选30° C至35° C之间的温度下进行。
6.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述羟甲基化(a)在非质子极性溶剂，优选THF中进行。
7.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述水解(b)在矿物酸，优选盐酸的存在下进行。
8.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述有机溶剂为非质子极性有机溶剂。
9.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述手性酸(HX*)选自二苯甲酰基酒石酸、酒石酸、樟脑磺酸、扁桃酸、2-氯扁桃酸、3-氯扁桃酸、4-氯扁桃酸，优选2-(S)_氯扁桃酸。
10.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述手性酸以O.5至I. 5当量之间的量使用。
11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述非质子极性有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、丙酮、四氢呋喃、甲基-四氢呋喃，优选乙酸异丙酯。
12.根据权利要求I所述的方法，其特征在于非对映异构混合物VIII的所述拆分(d)通过从至少一种非质子有机溶剂和至少一种质子溶剂的混合物中沉淀而进行。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于所述至少一种非质子有机溶剂选自THF、甲基-THF、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，更优选乙酸乙酯或乙酸异丙酯，和/或所述至少一种质子溶剂选自水和C1-C4醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和仲丁醇。
14.根据权利要求12所述的方法，其特征在于所述混合物由乙酸乙酯和乙醇构成。
15.根据权利要求12所述的方法，其特征在于使用10至40体积的非质子有机溶剂/体积质子溶剂。
16.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述步骤(e)在酰化剂的存在下在至少一种有机溶剂中进行，所述至少一种有机溶剂优选非极性非质子溶剂，任选与水混合。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于所述酰化剂为乙酸酐或乙酰基卤化物。
18.根据权利要求16所述的方法，其特征在于所述步骤(e)在O至40°C之间，优选20至25° C之间的温度下进行。
19.根据权利要求16所述的方法，其特征在于所述至少一种有机溶剂为醚，优选C2-C8醚，甚至更优选甲基叔丁基醚。
20.根据权利要求16所述的方法，其特征在于水以相对于化合物IX为O至50重量％之间，优选5至20重量％之间的量存在。
21.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于化合物V通过如下得到 (aa)用苄胺将式II的化合物酰胺化
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于苄胺的量为2至10当量。
23.根据权利要求21所述的方法，其特征在于所述步骤(aa)在0°C至溶剂的回流温度之间，优选30 ° C至40 ° C之间的温度下进行；所述步骤(bb)在10 ° C至40 ° C之间，优选15至30° C之间，更优选20至25° C之间的温度下进行；和/或所述步骤(cc)在0° C至溶剂的回流温度之间，优选在65° C的温度下进行。
24.根据权利要求21所述的方法，其特征在于所述步骤(aa)在苄胺中或在非质子极性溶剂中进行，所述非质子极性溶剂优选THF ;所述步骤(bb)在乙酸酐、混合的酸酐和/或乙酰基卤化物的存在下，在非质子极性溶剂中进行，所述乙酰基卤化物优选乙酰氯，所述非质子极性溶剂优选THF;和/或所述步骤(cc)在苄胺中或在非质子极性溶剂中进行，所述非质子极性溶剂优选THF。
25.一种式VIII的盐 其中HX*具有上述列出的意义。
26.—种式XI的盐
全文摘要
本发明描述了使用D,L-丝氨酸作为起始材料合成拉科酰胺的新方法，其中使用便宜的碱如NaOH以及无毒性和不致癌的、便宜的烷基化剂如对甲苯磺酸甲酯进行羟基的甲基化反应；在乙酰胺的选择性水解、外消旋混合物与手性酸(HX*)在有机溶剂中成盐、优选通过R对映异构体的沉淀进行的非对映异构混合物的拆分，以及随后的光学纯中间体的乙酰化之后，从拉科酰胺的外消旋混合物中分离R对映异构体。
文档编号C07C231/12GK102822140SQ201080061927
公开日2012年12月12日 申请日期2010年12月22日 优先权日2010年1月29日
发明者A·博洛尼亚, P·卡斯托蒂, D·韦尔加尼, G·贝托里尼 申请人:意优特克股份公司