专利名称：高纯度盐酸多奈哌齐无水i晶型的生产方法及其产品的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种原料药及其生产方法，尤其涉及一种高纯度盐酸多奈哌齐无水I 晶型的生产方法及其产品，属于药物合成技术领域。
背景技术：
盐酸多奈哌齐(Don印ezil Hydrochloride)，化学名为1_苄基_4_[ (5，6_ 二甲氧 基-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶盐酸盐，分子式为C24H29NO3 .HCl，分子量为415. 95。其
结构式如下所示盐酸多奈哌齐是日本卫材公司开发，具有优良的抗乙酰胆碱酯酶的活性。它具有 高度选择性，剂量小，半衰期长，不良反应小，对肝脏无毒性，被广泛用于临床预防、治疗和 改善阿尔茨海默病。盐酸多奈哌齐多晶型有五种形态，分别为盐酸多奈哌齐I晶型，盐酸多奈哌齐II 晶型，盐酸多奈哌齐III晶型，盐酸多奈哌齐IV晶型和盐酸多奈哌齐V晶型，晶型的不同对 于产品用药、销售和储藏都有重大的意义。中国专利申请(公开号CN1221404A)公开了盐酸多奈哌齐的多晶型物及其制 备方法，具体涉及了将多奈哌齐溶于溶剂(所述的溶剂是甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈中的 一种或是甲醇和正己烷、乙醚、异丙醚或叔丁基甲基醚混合溶剂中的一种)，然后加入溶有 10%盐酸的溶剂(所述的溶剂是甲醇、乙醇中的一种)，加完后反应，过滤、干燥得到盐酸多 奈哌齐I晶型粗品。再将所得的粗品溶于反应溶剂(甲醇或乙醇)，冰水浴中冷却后，控制 温度低于10°c，加入二乙醚、二异丙醚或叔丁基甲基醚，搅拌、析晶，过滤，得到盐酸多奈哌 齐I晶型粗品，干燥得到盐酸多奈哌齐I晶型成品。通过该方法能够获得盐酸多奈哌齐I 晶型，但是获得的盐酸多奈哌齐I晶型成品水份含量都在5. 19% 5. 72%之间，对药物的 使用和储存都有很大的影响。中国专利申请(公开号CN101906066A)涉及一种制备盐酸多奈哌齐I晶型的方 法，该方法是将盐酸多奈哌齐溶于甲醇/异丙醚的混合溶剂中，搅拌析晶得到盐酸多奈哌 齐I晶型湿品，再控制温度在25°C -60°C的条件下进行阶梯式升温真空干燥得到成品。虽 然该方法得到的盐酸多奈哌齐I晶型中溶剂甲醇和异丙醚残留量较低，但是产品中水份含 量问题并没有得到解决。
发明内容
本发明针对现有技术所存在的缺陷，提供一种高纯度盐酸多奈哌齐无水I晶型的生产方法。本发明的上述目的是通过以下技术方案得以实现的一种高纯度盐酸多奈哌齐无 水I晶型的生产方法，该方法包括以下步骤A、重结晶将盐酸多奈哌齐多晶型粗品或无定形盐酸多奈哌齐粗品用低级醇溶剂 在温度为-20-20°C的条件下重结晶得到盐酸多奈哌齐I晶型湿品；B、真空烘干将步骤A中重结晶得到的盐酸多奈哌齐I晶型湿品在温度为 30-110°C真空烘干，烘干后冷却至室温得到高纯度盐酸多奈哌齐无水I晶型成品。盐酸多奈哌齐在结晶时，如果采用不同的溶剂和工艺条件，则其分子在各晶型晶 胞的排列数目和位置及点阵形式不一样，形成不同的晶体结构，盐酸多奈哌齐多晶型的变 化会改变其性质，质量和药效。其中本发明从多种含水或者不含水的盐酸多奈哌齐晶型出 发，开发出一种通用的方法来制备盐酸多奈哌齐无水I晶型具有重要意义。采用本发明的 方法制备的盐酸多奈哌齐无水I晶型在晶型转化稳定性，物理稳定性和化学稳定性方面有 助于提高其生物利用度，降低不良反应，增加临床疗效。本发明步骤A的重结晶过程中选用低级醇作为溶剂，溶剂的重量为底物重量的 2 15倍，优选为4 10倍；重结晶的温度为-20-20°C，从而生成物理性质和化学性质较 好的盐酸多奈哌齐无水I晶型。本发明步骤B中盐酸多奈哌齐I晶型湿品在温度为30-110°C真空烘干使盐酸多奈 哌齐I晶型挥发出溶剂分子和结晶水，不仅降低了其含水量，而且提高其纯度。在上述的高纯度盐酸多奈哌齐无水I晶型的生产方法中，步骤A中所述的盐酸多 奈哌齐多晶型粗品为含水或不含水的盐酸多奈哌齐I晶型粗品、盐酸多奈哌齐II晶型粗 品、盐酸多奈哌齐III晶型粗品、盐酸多奈哌齐IV晶型粗品、盐酸多奈哌齐V晶型粗品中的 一种。本发明采用的盐酸多奈哌齐多晶型粗品可以通过现有的技术进行制备获得，如采用 中国专利申请(公开号101723878A)中的方法获得。在上述的高纯度盐酸多奈哌齐无水I晶型的生产方法中，步骤A中所述的盐酸多 奈哌齐多晶型粗品为盐酸多奈哌齐III晶型粗品。该盐酸多奈哌齐III晶型用下述方法制 备而成，将多奈哌齐碱溶于甲苯中，然后加入浓盐酸，加热回流脱水，冷却过滤得到盐酸多 奈哌齐III晶型。制备盐酸多奈哌齐多晶型(III)除了使用了乙醇，四氢呋喃，乙腈，N，N-二 甲基甲酰胺，或者上述溶剂和叔丁基甲基醚的混合溶剂以外，还使用了甲苯。而往溶剂中通 入氯化氢的方法危险性和成本均比较高，不易控制，而且盐酸多奈哌齐多晶型物在极性溶 剂中有一定的溶解性，所以经常需要加入另外一种非极性的不良溶剂来将产品析出。而盐 酸多奈哌齐多晶型(III)在甲苯中溶解性却很小，因此无论从结晶的收率角度还是从溶剂 的回收再利用角度，出从甲苯和盐酸中析出盐酸多奈哌齐多晶型(III)的方法无疑是非常 实用的。由本发明制备的盐酸多奈哌齐III晶型的X射线衍射图如图1所示。在上述的高纯度盐酸多奈哌齐无水I晶型的生产方法中，步骤A中所述的低级醇 溶剂为甲醇溶剂、乙醇溶剂、丙醇溶剂、异丙醇溶剂、丁醇溶剂、叔丁醇溶剂中的一种，所述 的低级醇溶剂的含水率为0% 20%。进一步优选，所述的低级醇溶剂的含水率为0.
2 % ο在上述的高纯度盐酸多奈哌齐无水I晶型的生产方法中，作为优选，步 骤A中重结晶温度为-10°C -5 °C ；步骤B中真空烘干的温度为40°C _85°C，真空度为-0. 3MPa -1. OMPa0在上述的高纯度盐酸多奈哌齐无水I晶型的生产方法中，步骤B中烘干后在氮气 或惰性气体保护下破除真空冷却至室温；作为优选，烘干后在氮气保护下破除真空冷却至室温。本发明的另一个目的在于提供由上述方法制备的高纯度盐酸多奈哌齐无水I晶 型化合物。该化合物的X射线衍射图如图2所不。综上所述，本发明具有以下优点；1、本发明的生产方法简单，步骤较少，适合工业化生产。2、本发明的生产方法制备的盐酸多奈哌齐无水I晶型化合物采用卡尔 费休水分 测定法测定KF < 0. 5%，纯度达到99. 5%以上，单一杂质小于0. 1% ；该产品晶型较好，对 产品的用药、销售和储藏都有重大的意义，克服技术壁垒。
图1是本发明制备的盐酸多奈哌齐III晶型的X射线衍射图。图2是本发明制备的高纯度盐酸多奈哌齐无水I晶型的X射线衍射图。
具体实施例方式下面通过具体实施例并结合附图，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但 是本发明并不限于这些实施例。实施例1 按照现有技术(公开号CN101723878A)制备得到白色固体多奈哌齐游离碱 35. Ogo溶解于140. Og甲苯中，加入IOml浓盐酸，加热回流至内温达到111，冷却至室温，过 滤析出的晶体，烘干得到37. Og盐酸多奈哌齐III晶型粗品，收率96. 4%。其X射线衍射图 如图1所示。将上述制备得到盐酸多奈哌齐II晶型粗品30. 0g。悬浮于120. Og甲醇中，加入 1. 3g纯水。加热搅拌使溶液变清，然后再冷却到室温，析出晶体，进一步冷却到-10°C，并保 持该温度析晶3小时。过滤出析出的晶体。放入真空烘箱，维持真空度在-0. 95MPa, 45°C烘M小时。氮 气保护下破除真空并冷却到室温，得到26. 5g盐酸多奈哌齐无水I晶型。含量99.65%，单 一杂质小于0. 1%，卡尔 费休水分测定法测定水分0. 15%。其X射线衍射图如图2所示。实施例2:按照现有技术(公开号CN101723878A)制备得到白色固体多奈哌齐游离碱 35. Ogo溶解于200. Og甲苯中，加入20ml浓盐酸，加热回流至内温达到111，冷却至室温，过 滤析出的晶体，烘干得到36. 4g盐酸多奈哌齐III晶型粗品，收率94.8%。将上述制备得到盐酸多奈哌齐III晶型粗品30. 0g。悬浮于200. Og甲醇中，加入 4. Og纯水。加热搅拌使溶液变清，然后再冷却到室温，析出晶体，进一步冷却到_5°C，并保 持该温度析晶4小时。过滤出析出的晶体。放入真空烘箱，维持真空度在-0. 95MPa, 45°C烘M小时。氮 气保护下破除真空并冷却到室温，得到25. 7g盐酸多奈哌齐无水I晶型。含量99. 75%，单一杂质小于0. 1%，卡尔·费休水分测定法测定水分0. 32%。实施例3 参照现有技术(公开号CN1221404A)的方法制备得到盐酸多奈哌齐I晶型化合 物30. 0g，含水量为5. 22%。加入含0. 15g水的150. Og甲醇。加热搅拌使溶液变清，然后 再冷却到室温，析出晶体，进一步冷却到-10°C，并保持该温度析晶4小时。过滤出析出的 晶体。放入真空烘箱，维持真空度在-0. 95MPa，45°C烘4小时；然后再在-0. 80MPa，75°C烘 8小时。氮气保护下破除真空并冷却到室温，得到25. 5g盐酸多奈哌齐无水I晶型。含量 99. 80%，单一杂质小于0. 1%，卡尔·费休水分测定法测定水分0. 19%。实施例4 参照现有技术(公开号CN1221404A)的方法制备得到盐酸多奈哌齐I晶型化合 物30. 0g，含水量为5. 22%。加入含4. 2g水的210. Og甲醇。加热搅拌使溶液变清，然后再 冷却到室温，析出晶体，进一步冷却到_5°C，并保持该温度析晶4小时。过滤出析出的晶体。 放入真空烘箱，维持真空度在-0. 95MPa，45°C烘4小时；然后再在-0. 80MPa，75°C烘8小时。 氮气保护下破除真空并冷却到室温，得到24. 4g盐酸多奈哌齐无水I晶型。含量99. 75%, 单一杂质小于0. 1%，卡尔·费休水分测定法测定水分0. 37%。实施例5 参照现有技术(公开号W09746526A1)的方法制备得到盐酸多奈哌齐II晶型化 合物30. 0g，含水量为2. 78%。加入含0. 15g水的150. Og甲醇。加热搅拌使溶液变清，然 后再冷却到室温，析出晶体，进一步冷却到_15°C，并保持该温度析晶4小时。过滤出析出 的晶体。放入真空烘箱，维持真空度在-0. 95MPa，45°C烘8小时；然后再在-0. 80MPa,85°C 烘5小时。氮气保护下破除真空并冷却到室温，得到24. 5g盐酸多奈哌齐无水I晶型。含 量99. 78%，单一杂质小于0. 1%，卡尔·费休水分测定法测定水分0. 16%。实施例6:参照现有技术(公开号W09746526A1)的方法制备得到盐酸多奈哌齐II晶型化 合物30.0g，含水量为0. 19%。加入含4. 2g水的210. Og甲醇。加热搅拌使溶液变清，然后 再冷却到室温，析出晶体，进一步冷却到_15°C，并保持该温度析晶4小时。过滤出析出的 晶体。放入真空烘箱，维持真空度在-0. 95MPa，45°C烘8小时；然后再在-0. 80MPa，85°C烘 6小时。氮气保护下破除真空并冷却到室温，得到M.7g盐酸多奈哌齐无水I晶型。含量 99. 81%，单一杂质小于0. 1 %，卡尔·费休水分测定法测定水分0. 23%。实施例7 参照现有技术(公开号W09746526A1)的方法制备得到盐酸多奈哌齐III晶型化 合物30. 0g，含水量为0.03%。加入含4. Og水的200. Og甲醇。加热搅拌使溶液变清，然 后再冷却到室温，析出晶体，进一步冷却到_8°C，并保持该温度析晶5小时。过滤出析出的 晶体。放入真空烘箱，维持真空度在-0. 95MPa, 55°C烘4小时；然后再在-0. 80MPa, 75°C烘 6小时。氮气保护下破除真空并冷却到室温，得到盐酸多奈哌齐无水I晶型。含量 99. 69%,单一杂质小于0. 1 %，卡尔·费休水分测定法测定水分0. 36%。实施例8 参照现有技术(公开号W09746526A1)的方法制备得到盐酸多奈哌齐III晶型化 合物30. 0g，含水量为0.72%。加入含4. 5g水的450. Og甲醇。搅拌使溶液变清，然后再冷却到-15°C，并保持该温度析晶4小时。过滤出析出的晶体。放入真空烘箱，维持真空度 在-0. 95MPa，55°C烘4小时；然后再在-0. 80MPa，75°C烘8小时。氮气保护下破除真空并 冷却到室温，得到23. 9g盐酸多奈哌齐无水I晶型。含量99. 71%，单一杂质小于0. 1%，卡 尔·费休水分测定法测定水分0. 43%。实施例9 参照现有技术(公开号CN1221404A)的方法制备得到盐酸多奈哌齐IV晶型化合 物30. 0g，含水量为11. 0%。加入不含水的120. Og甲醇。加热搅拌使溶液变清，然后再冷 却到室温，析出晶体，进一步冷却到-10°C，并保持该温度析晶5小时。过滤出析出的晶体。 放入真空烘箱，维持真空度在-0. 95MPa，45°C烘4小时；然后再在_0. 80MPa，85°C烘5小时。 氮气保护下破除真空并冷却到室温，得到盐酸多奈哌齐无水I晶型。含量99. 61%， 单一杂质小于0. 1%，卡尔·费休水分测定法测定水分0. 38%。实施例10 参照现有技术(公开号CN1221404A)的方法制备得到盐酸多奈哌齐IV晶型化 合物30. 0g，含水量为12. 33%。加入含0. 5g水的250. Og甲醇。搅拌使溶液变清，然后再 冷却到-10°C，并保持该温度析晶4小时。过滤出析出的晶体。放入真空烘箱，维持真空度 在-0. 95MPa，45°C烘4小时；然后再在-0. 80MPa，85°C烘5小时。氮气保护下破除真空并 冷却到室温，得到Og盐酸多奈哌齐无水I晶型。含量99. 75%，单一杂质小于0. 1%，卡 尔·费休水分测定法测定水分0. 41%。实施例11 参照现有技术(公开号CN1221404A)的方法制备得到盐酸多奈哌齐V晶型化合 物30.0g，含水量为0.观％。加入含4. Og水的210. Og甲醇。加热搅拌使溶液变清，然后 再冷却到室温，析出晶体，进一步冷却到-10°C，并保持该温度析晶4小时。过滤出析出的 晶体。放入真空烘箱，维持真空度在-0. 95MPa, 55°C烘4小时；然后再在-0. 80MPa, 75°C烘 5小时。氮气保护下破除真空并冷却到室温，得到盐酸多奈哌齐无水I晶型。含量 99. 68%，单一杂质小于0. 1%，卡尔·费休水分测定法测定水分0^6%。实施例12 参照现有技术(公开号CN1221404A)的方法制备得到盐酸多奈哌齐III晶型化 合物30.0g，含水量为0.四％。加入含6. 5g水的360. Og甲醇。搅拌使溶液变清，然后再 冷却到-10°C，并保持该温度析晶4小时。过滤出析出的晶体。放入真空烘箱，维持真空度 在-0. 95MPa，55°C烘4小时；然后再在-0. 80MPa，75°C烘5小时。氮气保护下破除真空并 冷却到室温，得到观.Ig盐酸多奈哌齐无水I晶型。含量99. 74%，单一杂质小于0. 1%，卡 尔·费休水分测定法测定水分0. 43%。本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领 域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替 代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了 一些具体实施例，但是对本领域熟练 技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
权利要求
1.一种高纯度盐酸多奈哌齐无水I晶型的生产方法，该方法包括以下步骤A、重结晶将盐酸多奈哌齐多晶型粗品或无定形盐酸多奈哌齐粗品用低级醇溶剂在温 度为-20-20°C的条件下重结晶得到盐酸多奈哌齐I晶型湿品；B、真空烘干将步骤A中重结晶得到的盐酸多奈哌齐I晶型湿品在温度为30-110°C真 空烘干，烘干后冷却至室温得到高纯度盐酸多奈哌齐无水I晶型成品。
2.根据权利要求1所述的高纯度盐酸多奈哌齐无水I晶型的生产方法，其特征在于 步骤A中所述的盐酸多奈哌齐多晶型粗品为含水或不含水的盐酸多奈哌齐I晶型粗品、盐 酸多奈哌齐Π晶型粗品、盐酸多奈哌齐III晶型粗品、盐酸多奈哌齐IV晶型粗品、盐酸多 奈哌齐V晶型粗品中的一种。
3.根据权利要求1或2所述的高纯度盐酸多奈哌齐无水I晶型的生产方法，其特征在 于步骤A中所述的盐酸多奈哌齐多晶型粗品为盐酸多奈哌齐III晶型粗品。
4.根据权利要求3所述的高纯度盐酸多奈哌齐无水I晶型的生产方法，其特征在于 步骤A中所述的盐酸多奈哌齐III晶型用下述方法制备而成，将多奈哌齐碱溶于甲苯中，然 后加入浓盐酸，加热回流脱水，冷却过滤得到盐酸多奈哌齐III晶型。
5.根据权利要求1或2所述的高纯度盐酸多奈哌齐无水I晶型的生产方法，其特征在 于步骤A中所述的低级醇溶剂为甲醇溶剂、乙醇溶剂、丙醇溶剂、异丙醇溶剂、丁醇溶剂、 叔丁醇溶剂中的一种，所述的低级醇溶剂的含水率为0% 20%。
6.根据权利要求1或2所述的高纯度盐酸多奈哌齐无水I晶型的生产方法，其特征在 于步骤A中重结晶温度为-10°C _5°C。
7.根据权利要求1所述的高纯度盐酸多奈哌齐无水I晶型的生产方法，其特征在于 步骤B中真空烘干的温度为40°C _85°C，真空度为-0. 3MPa -1. OMPa0
8.根据权利要求1或7所述的高纯度盐酸多奈哌齐无水I晶型的生产方法，其特征在 于步骤B中烘干后在氮气或惰性气体保护下破除真空冷却至室温。
9.一种如权利要求1所述的方法制备的高纯度盐酸多奈哌齐无水I晶型化合物。
10.根据权利要求9所述的高纯度盐酸多奈哌齐无水I晶型化合物，其特征在于该 化合物采用卡尔·费休水分测定法测定KF<0.5%，纯度达到99.5%以上，单一杂质小于 0.1%。
全文摘要
本发明一种高纯度盐酸多奈哌齐无水I晶型的生产方法及其产品，属于药物合成技术领域。该方法是将盐酸多奈哌齐多晶型粗品或无定形盐酸多奈哌齐粗品用低级醇溶剂重结晶，得到盐酸多奈哌齐I晶型湿品；真空烘干，用氮气保护下冷却至室温得到高纯度盐酸多奈哌齐无水I晶型成品，其KF＜0.5％，纯度达到99.5％以上，单一杂质小于0.1％。本发明的优点是生产方法简单，步骤较少，适合工业化生产；产品晶型较好，对产品的用药、销售和储藏都有重大的意义，克服技术壁垒。
文档编号C07D211/32GK102060752SQ201110026400
公开日2011年5月18日 申请日期2011年1月24日 优先权日2011年1月24日
发明者池正明, 王海平, 驰骋 申请人:上海右手医药科技开发有限公司, 浙江东亚药业有限公司