专利名称：一种盐酸噻加宾的合成方法及无水盐酸噻加宾的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸噻加宾的合成方法及制备其无水制剂级的方法。
背景技术：
(/ )-(-)-N-[4, 4- 二(3-甲基-2-噻吩基)_1_ 丁基-3-烯]哌啶 _3_ 甲酸盐酸 盐，其通用名称为盐酸噻加宾(Tiagabine Hydrochloride)。USP 5，010，090最早报道了 盐酸噻加宾的合成及其作为GABA摄取蛋白抑制剂。在1996年由Novo Nordisk公司首先 在丹麦和法国上市，现已在全球许多国家上市。作为一新型作用模式的抗癫痫新药，该药是 抗癫痫药物治疗的一个重要突破。对于约30%现有药物难控制的癫痫发作，它具有显著的 疗效。同其它抗癫痫药物相比，其副作用温和而无耐药性，临床研究表明，该药更适合长期 月艮用(1. P. K. Datta and P. Μ. Crawford, Seizure!^, 9:51—57; 2. Paul Mckee, Seizure, 2004， 13:478-480)。专利USP 5，010，090提供了盐酸噻加宾的合成工艺路线如下，且提供了 N-烃化 剂中间体6 [4-溴-1.1-二(3-甲基-2-噻吩基)-1-丁烯]的2种不同的合成方法(见路 线A禾口 B)。
权利要求
1. 一种盐酸噻加宾的前体，其特征在于结构式如下
2.权利要求1的化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤
3.权利要求1所述的化合物的用途，其特征是用于合成盐酸噻加宾，包括如下步骤 权利要求1所述的化合物1，用于合成盐酸噻加宾的中间体，该中间体体的结构式如下 右式的通式4，合成路线为
4.权利要求1所述的化合物的用途，其特征是用于制备无水盐酸噻加宾。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于利用权利要求3得到的化合物7进行重 结晶，然后真空干燥得到无水盐酸噻加宾。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于重结晶的溶剂采用1-4碳的醇。
7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于重结晶使用混合溶剂该混合溶剂为1-4碳的醇与另一种极性较小的溶剂的混合，所述极性较小的溶剂为4-10个碳的醚或3-6碳的
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于醇与极性较小的溶剂的体积比为1:2 1:9。
9.根据权利要求5所述的用途，其特征在于所述真空干燥的温度为60-120° C。
全文摘要
本发明提供了一种盐酸噻加宾的合成方法，合成路线为。本发明还提供了在单一或混合有机溶剂中制备药物制剂级无水盐酸噻加宾的方法。本发明中以简洁的合成方法制备了重要的二噻酚N-烃化中间体，该合成路线无需价格昂贵的特殊试剂，操作方便，反应条件温和，适于扩大制备。另外采用单一或混合有机溶剂制备无水盐酸噻加宾，并设法除去残留的有机溶剂，使其达到药物制剂的要求。
文档编号C07D409/14GK102070624SQ201110026938
公开日2011年5月25日 申请日期2011年1月25日 优先权日2011年1月25日
发明者赵学清 申请人:赵学清