专利名称：美罗培南中间体的晶体及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种碳青霉烯类抗生素美罗培南的关键中间体——4-硝基苄基-(4R，55，65)-3-{[(35，55)-5-[(二甲氨基)羰基]_1_(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷_3_基]硫代} -6-[ (IR)-I-羟乙基]-4-甲基-7-氧-I-氮杂双环[3，2，O]-庚-2-烯-2-羧酸酯的新型晶体及其制备方法和应用。
背景技术：
4-硝基苄基-(4R，5S，6S) _3_ {[ (3S，5S) _5_ [ ( 二甲氨基)羰基]_1_ (4_ 硝基苄氧擬基)卩比略烧_3_基]硫代} _6_[ (IR)-I-轻乙基]-4-甲基_7_氧_1-氣杂双环[3,2,O]-庚-2-烯-2-羧酸酯(结构见式I)是具有优良抗菌性能的碳青霉烯抗生素美罗培南(结构见式II)的重要中间体，它的稳定性决定药物活性成分美罗培南的品质。无定型化合 物的稳定性往往较差，相比之下，结晶态化合物具有稳定、纯度高的特点，因此针对上述中间体的结晶形态的研究仍在持续不断的进行。
权利要求
1.一种式(I)所示化合物的晶体，
2.根据权利要求I所述的晶体，其特征在于，其中使用Cu-Ka辐射，以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射，所述晶体在约15. 5±1、约17. 58±1和约18. 34± I处的衍射峰的强度比为 100 95 94。
3.根据权利要求I或2所述的晶体，其特征在于，其中使用Cu-Ka辐射，以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射，所述晶体的衍射峰如说明书附图
3所示。
4.根据权利要求I至3中任一项所述的晶体，其特征在于，所述晶体的熔点为161 163。。。
5.一种式(I)所示化合物的晶体，其中使用Cu-Ka辐射，以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射，所述晶体在约5. 14±1、约12. 84±1、约15. 46±1、约17. 54±1、约18. 34±1、约21. 06± I和约21. 50± I处有衍射峰。
6.根据权利要求5所述的晶体，其特征在于，其中使用Cu-Ka辐射，以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射，所述晶体在约15. 46±1、约17. 54±1和约18. 34± I处的衍射峰的强度比为 100 84 100。
7.根据权利要求5或6所述的晶体，其特征在于，其中使用Cu-Ka辐射，以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射，所述晶体的衍射峰如说明书附图4所示。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的晶体，其特征在于，所述晶体的熔点为160 164。。。
9.一种式(I)所示化合物的晶体的制备方法，该制备方法包括以下步骤 将式(I)所示化合物溶解在有机溶剂中，增加其过饱和度，直到析出晶体，其中所述有机溶剂包含烷酸烷基酯与齒代烷烃；优选地，所述有机溶剂由烷酸烷基酯与齒代烷烃组成。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述烷酸烷基酯选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯和甲酸甲酯中的一种或多种，优选为一种，更优选为乙酸乙酯；卤代烷烃选自二氯甲烷、三氯甲烷和1，2_ 二氯乙烷中的一种或多种，优选为一种，更优选为二氯甲烧。
11.根据权利要求9或10所述的制备方法，其特征在于，所述烷酸烷基酯与卤代烷烃的体积比为3 : I至I : 1，优选为I. 2 I;所述有机溶剂总体积与式I所示化合物的质量比为5 20 1，优选为8 15 I。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述将式(I)所示化合物溶解在有机溶剂中的温度为10°c至有机溶剂的回流温度。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述增加其过饱和度的方法选自降温、搅拌和滴加不良溶剂中的一种或多种。
全文摘要
本发明提供了美罗培南中间体的晶体及其制备方法和应用。其中，所述美罗培南中间体为式(I)所示化合物。使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，式(I)所示化合物的一种晶体在约5.16±1、约12.86±1、约15.5±1、约17.58±1、约18.34±1、约21.14±1和约21.52±1处有衍射峰。另一种晶体在约5.14±1、约12.84±1、约15.46±1、约17.54±1、约18.34±1、约21.06±1和约21.50±1处有衍射峰。这两种晶体比现有技术中该化合物的无定型形态以及其它晶型稳定性更好，纯度更高，更适用于制备美罗培南。
文档编号C07D477/20GK102633800SQ20111003844
公开日2012年8月15日 申请日期2011年2月14日 优先权日2011年2月14日
发明者任鹏, 徐登峰, 赵鹏 申请人:深圳市海滨制药有限公司