专利名称：丙戊酸钠的新晶型及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明提供了一种丙戊酸钠新晶型，属药物领域。
背景技术：
丙戊酸钠是一种一线广谱抗癫痫药。化学结构式如下
H3CO丙戊酸钠化学名为2-丙基戊酸钠，分子式=C8H15NaO2,分子量为166. 2，为白色无 臭结晶状可溶于水的粉末，是一种较好的抗癫痫药物，适用于各种癫痫(小发作、病灶性 癫痫、精神运动性发作和混合发作)以及癫痫造成的性格行为障碍的预防和治疗，可制备 成口服制剂和注射制剂。目前口服制剂规格有片剂100mg、200mg，糖浆剂5ml :200mg、 500mg。丙戊酸钠可静脉滴注给药，单独治疗或者辅助治疗单独发作的复杂部分性癫痫或者 伴发其他类型癫痫的复杂部分性发作，还适用于单独治疗或者辅助治疗单纯或复杂性癫痫 失神发作，以及辅助治疗包括癫痫失神发作在内的多种类型癫痫发作(韩容，等，丙戊酸钠 注射液，《临床药物治疗杂志》，2006年4卷3期)。丙戊酸钠冻干制剂是常用的注射用制剂形式，已上市的注射用丙戊酸钠在冻干过 程中，能耗较大，且制备的丙戊酸钠粉针剂存在以下缺陷外观成型不好，复溶性较差(通 常在120秒内才能完全溶解)，含水量偏大，稳定性不好，内毒素含量偏高。其中，复溶性差， 即药物溶解缓慢或溶解不完全，容易引发血管阻塞、供血不足、静脉炎、血栓、局部组织坏死 等疾病，同时也容易造成病人注射时疼痛，某些症状在突发时期用药达不到治疗所需要的 药物浓度，难以实现预期的治疗效果，缺乏明确的限度值来对产品的溶解性指标进行控制； 产品含水量偏大，市售品干燥失重限度为不得过3. 0%，冻干产品水分过高，产品在运输、储 藏过程中越不稳定，并且会造成最终产品干燥失重值偏大，影响产品质量稳定性，从而引发 患者用药安全问题；市售产品内毒素指标控制不严格，每1毫克丙戊酸钠中内毒素的量小 于0. 3EU,内毒素的含量偏高，这大大增加了临床用药时发生热原反应的风险。因此，急需一种复溶性良好，含水量及内毒素含量低的丙戊酸钠新产品。
发明内容
本发明的技术方案是提供了一种丙戊酸钠新晶型，本发明的另一技术方案是提供 了该丙戊酸钠晶型III的制备方法及含有该丙戊酸钠晶型III的药物组合物。本发明提供了 一种丙戊酸钠晶型III，在该结晶的粉末X线衍射的衍射图中，在衍 射角度(2 θ ) =5.40° ,6. 31 + 0. 1°、7. 28° ,76. 86° ,18. 10° 处有特征吸收峰。结晶的粉末X线衍射的衍射图如图1所示。
其差示扫描量热吸热峰分别在91. 730C 士3°C、142. 19°C 士3°C、237. 29°C 士3°C。该晶型加入注射用水細1，振摇，溶解时间小于60秒。本发明还提供了该丙戊酸钠晶型III的制备方法，它包括如下步骤a、配液取丙戊酸钠粗品，溶于水中，溶解后，加入0. 1% w/v的活性炭充分搅拌， 过滤去除活性炭后，加注射用水制成112mg/ml-300mg/ml丙戊酸钠溶液，用稀盐酸调pH至 7. 8 8. 3，用0. 22 μ m微孔滤膜过滤，灌装；b、冷冻干燥快速冷冻至_40°C，恒温2 4小时，系统抽真空至真空度181 以下， 加热搁板逐渐升温至_20°C，恒温2 4小时；升温至-10°C，恒温4 6小时；升温至0°C， 恒温6 8小时；升温至35°C，恒温4 6小时，即得丙戊酸钠晶型III。进一步地，b步骤的具体操作如下快速冷冻至_40°C，恒温3小时后，系统抽真空 至真空度18 以下，加热搁板逐渐升温至_20°C，恒温4小时；升温至-10°C，恒温6小时； 升温至0°C，恒温8小时；升温至35°C，恒温6小时，即得丙戊酸钠晶型III。进一步优选地，a步骤所述的丙戊酸钠溶液的浓度为133mg/ml 22%ig/ml。更进一步优选地，a步骤所述的丙戊酸钠溶液的浓度为200mg/ml。本发明还提供了一种药物组合物，它是含有所述的丙戊酸钠晶型III。其中，所述药物组合物为口服制剂、注射制剂。其中，所述的注射制剂是冻干粉针剂。其中，所述的冻干粉针剂是由丙戊酸钠溶解于水后，制备而成的冻干制剂，其中预 冻前丙戊酸钠溶液的浓度为112mg/ml-300mg/ml。进一步优选地，预冻前丙戊酸钠溶液的浓度为133mg/ml 22%ig/ml。其中，所述的冻干粉针剂每Img丙戊酸钠中内毒素的量小于0. 017EU。其中，所述的冻干粉针剂在105°C干燥至恒重，减失重量不超过2.0%。其中，所述的冻干粉针剂中加水溶解后，混勻，测定，PH值为6. 8 8. 5。其中，所述的冻干粉针中加注射用水細1，振摇，溶解时间小于60秒。本发明丙戊酸钠晶型III在水中能够迅速溶解，复溶性良好。其良好的复溶性保证 了本发明制备的注射用丙戊酸钠在临床用药时的疗效和很好的安全性，也显著的降低了注 射时的疼痛，提高了病人治疗期间的依从性，使治疗获得很好的临床效果。本发明通过特定的制备方法，使得注射用丙戊酸钠中内毒素量小于0. 017EU，该极 限含量仅为市售品允许极限含量的5. 7%，大大降低了丙戊酸钠在临床使用中发生热原反 应的风险，保证了制剂的安全性和稳定性；该方法同时也保证了丙戊酸钠冻干制剂较低的 含水量，使得产品质量在运输、储藏过程中更加稳定，从而保证了产品在临床使用过程中获 得满意的疗效。综上所述，本发明丙戊酸钠晶型III复溶性好、安全、稳定、可控性强，为临床提供了 一种新的制剂选择。
图1实施例1制备的晶型的粉末X线衍射的衍射2实施例1制备的晶型的DSC3实施例1制备的晶型的结晶红外光谱图
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离 本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
具体实施例方式实施例1本发明丙戊酸钠晶型III的制备(1)配液取丙戊酸钠3kg(市售商品)，溶解于4/5处方量水中，搅拌溶解后，加入 0. 1% (w/v)的活性炭充分搅拌30分钟，使用1 μ m的钛棒过滤器过滤至澄清，得滤液；加注 射用水至处方量丙戊酸钠浓度为112!^/!111，用稀盐酸调？!1至7.9。用0.22μπι微孔滤膜过 滤。灌装于IOml西林瓶中(每瓶装3. 5ml)。(2)冻干过程系统按注射用丙戊酸钠冻干曲线自动运行(冻结-冻结保持-一 次干燥-二次干燥)。冻干机的捕水冷凝器降温至-50°C以下，制品在冻干机干燥箱内后搁 板温度快速冷冻至-40°C，恒温3小时，将制品冻结实。系统抽真空至前箱真空度18 以 下。加热搁板逐渐升温进行一次干燥升温至_20°C，恒温4小时，继续升温至-10°C，恒温6 小时，升温至0°C，恒温8小时。二次干燥温升温至35°C，恒温6小时。二次干燥时间结束 时冻干机做5分钟真空度差压，差压值小于3 后，压塞。向干燥箱内渗透经过滤后的洁净 空气，破坏箱内真空度至常压，出箱。细菌内毒素取本品，依法检查(中国药典2005年版二部附录XI E)。每Img丙戊 酸钠中内毒素的量应小于0. 017EU。取本品在105°C干燥至恒重，减失重量不超过1. 02%。取本品1瓶加水細1溶解后，混勻，测定，pH值为7. 2。取本品1瓶加注射用水細1，振摇，溶解时间小于51秒。本发明丙戊酸钠晶型III粉末X线衍射测定四川大学分析测试中心DX-1000型 X-射线衍射仪。本发明丙戊酸钠晶型IIIDSC测定四川师范大学分析测试中心QlOO型综合热分析 仪室温-300°C测定。本发明丙戊酸钠晶型III红外光谱测定四川大学分析测试中心NicOlet6700型智 能傅里叶红外光谱仪，KBr压片法测定。测定结果见图1、图2和图3。其中，结晶的粉末X线衍射的衍射图中，在衍射角度O θ ) = 5. 40 °、 6. 31 士0.1° ,7. 28° ,76. 86° ,18. 10° 处有特征吸收峰。差示扫描量吸热峰值分别为91.730C 士3°C、142. 19°C 士3°C、237. 29°C 士3°C。表1丙戊酸钠对照品与供试品顶谱数据表
权利要求
1.一种丙戊酸钠晶型III，其特征在于在该结晶的粉末X线衍射的衍射图中，在衍射角 ^ (2 θ ) =5.40°、6. 31 士0.1° ,7. 28° ,76. 86° ,18. 10° 处有特征吸收峰。
2.根据权利要求1所述的丙戊酸钠晶型III，其特征在于结晶的粉末X线衍射的衍射 图如图1所示。
3.根据权利要求1或2所述的丙戊酸钠晶型III，其特征在于其差示扫描量热吸热峰 分别在 91.73°C 士3°C、142. 19°C ±3°C >237. 29°C 士3°C。
4.制备权利要求1-3任意一项所述的丙戊酸钠晶型III的方法，它包括如下步骤a、取丙戊酸钠粗品，溶于水中，溶解后，加入0.1 % w/v的活性炭充分搅拌，过滤去除活 性炭后，加注射用水制成1 iang/ml 300mg/ml丙戊酸钠溶液，用稀盐酸调pH至7. 8 8. 3， 用0. 22 μ m微孔滤膜过滤，灌装；b、快速冷冻至-40°C，恒温2 4小时，系统抽真空至真空度18Pa以下，加热搁板逐 渐升温至_20°C，恒温2 4小时；升温至-10°C，恒温4 6小时；升温至0°C，恒温6 8 小时；升温至35°C，恒温4 6小时，即得丙戊酸钠晶型III。
5.根据权利要求4所述的丙戊酸钠晶型III的制备方法，其特征在于b步骤的具体操作 如下快速冷冻至_40°C，恒温3小时后，系统抽真空至真空度18P a以下，加热搁板逐渐升温 至_20°C，恒温4小时；升温至-10°C，恒温6小时；升温至0°C，恒温8小时；升温至35°C， 恒温6小时，即得丙戊酸钠晶型III。
6.根据权利要求4或5所述的丙戊酸钠晶型III的制备方法，其特征在于a步骤所述的 丙戊酸钠溶液的浓度为133mg/ml 22%ig/ml。
7.根据权利要求6所述的丙戊酸钠晶型III的制备方法，其特征在于a步骤所述的丙戊 酸钠溶液的浓度为200mg/ml。
8.—种药物组合物，其特征在于它含有权利要求1-3任意一项所述的丙戊酸钠晶型III。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为口服制剂、注射 制剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于所述的注射制剂是冻干粉针剂。
全文摘要
本发明提供了一种丙戊酸钠晶型Ⅲ，在该结晶的粉末X线衍射的衍射图中，在衍射角度(2θ)＝5.40°、6.31±0.1°、7.28°、76.86°、18.10°处有特征吸收峰。本发明还提供了该晶型的制备方法，以及含有该晶型的药物组合物。本发明丙戊酸钠晶型Ⅲ复溶性好、安全、稳定、可控性强，为临床提供了一种新的制剂选择。
文档编号C07C51/43GK102079699SQ201110038689
公开日2011年6月1日 申请日期2011年2月11日 优先权日2010年2月11日
发明者万树伦, 宋庆国, 陈功政 申请人:成都科瑞德医药投资有限责任公司