专利名称：一种通过糖基转移反应合成二脱氧核苷的方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及ニ脱氧核苷的合成方法，具体涉及通过糖基转移反应合成ニ脱氧核苷的方法及其应用。
背景技术：
近年来，核苷类抗病毒类药物逐步发展，现已成为国内外医药市场上令人瞩目的活跃品种之一，特别是拉米夫定、阿昔洛韦等高效低毒抗病毒药物的研制成功，为广大患者带来了福音。2’，3’_ ニ脱氧核苷是其中ー类重要的医药中间体及抗病毒药物，是近年来抗病毒 药物研究的热点之一。2’，3’ - ニ脱氧核苷类抗病毒药物做出如下举例双脱氧肌苷(didanosine, ddl),如式I所示,又名正2_去氧肌苷,去氧肌苷,地达诺新，BMY-40900，di-deoxyinosine，ddIno，d2I，NSC-612049。该药物于 1991 年 10 月获美国FDA和加拿大批准，1992年获日本和欧洲批准上市。它是嘌呤核苷类逆转录酶抑制剂的代表，是治疗HIV的一线药物；扎西他宾(Zalcitabine, 3TC),如式II所示,别名扎西他滨、双去氧胞卩密唳核酸，Dideoxycytidine, ddC, 2' , 3' -Dideoxycytidine。1992 年批准上市,具有很强的选择性抗HIV作用，其活性比AZT (齐多夫定)高10倍；司他夫定(Stauvidine, D4T),如式IV所示,又名司他夫卩定，司他呋唳,斯他夫定，ZERIT, Stavir, STAVUDINE, BMY-27857，NSC163661, sanilvudine。该药物被美国 FDA 推荐用来治疗对AZT、DDI和DDC耐药或无效的HIV感染者，主要用于不能耐受AZT或对AZT耐药的成年AIDS病人；阿巴卡,(Abacavir, ABC),如式III所示,又名阿波卡,，赛进,该药物是ー种脱氧鸟苷类似物。早期临床研究显示，它是ー种强效逆转录酶抑制剂，疗效与AZT相似；体外实验显示，它具有抗HIV-I及HIV-2作用，并对耐AZT的HIV-I具有抑制活性；
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ddl, 2,3-ニ脱氧肌苷ddC,扎西他滨Abacavir, ABC,阿巴卡韦d4T,司他夫定式I式 II式 III式IV但是，目前大部分2’，3’ - ニ脱氧核苷类似物的合成路线复杂，而且不具有通用性，合成成本高昂。例如，去氧肌酐的两条经典合成路线如反应式1、2所示制备路线一
权利要求
1.一种通过糖基转移反应合成二脱氧核苷的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤 1)将二脱氧尿苷与羟基保护试剂反应，得到式1-2化合物或式2-2化合物； 2)将步骤1)的产物在钯催化剂作用下反应得到二脱氧核苷，即式1-3化合物或式2-3化合物； 具体反应过程如反应式3所示
2.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤 1)将二脱氧尿苷溶于有机溶剂中，在碱的作用下与羟基保护试剂反应，旋干溶剂，残余物重结晶，得到式1-2化合物或式2-2化合物； 2)将步骤I)的产物式1-2化合物或式2-2化合物、B和钯催化剂溶于有机溶剂中，氮气保护下，加入N，O-双三甲硅基乙酰胺和三甲硅基三氟甲磺酸酯，旋干溶剂，向残余物中加入5'-羟基脱保护试剂，用有机溶剂萃取，合并萃取液，干燥后浓缩，残余物重结晶，得到二脱氧核苷，即式1-3化合物或式2-3化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤 1)将真空干燥的二脱氧尿苷式1-1化合物或式2-1化合物溶于预先干燥的有机溶剂中，控制温度在0-10°C之间，加入相当于O. 1-3倍核苷物质的量的碱，搅拌10-30min，缓慢滴加相当于I. 5-3倍二脱氧尿苷物质的量的羟基保护试剂，5-30min内滴加完毕，室温搅拌8-24h ;向体系中加入2-6倍核苷物质的量的水，淬灭反应，旋干溶剂，残余物重结晶，得到5'-羟基保护的二脱氧尿苷得式1-2化合物式2-2化合物； 2)将步骤I)的产物式1-2化合物式2-2化合物、B和钯催化剂按I: 1-3 O. 05-0. 10的物质的量比溶于预先干燥的有机溶剂中，搅拌均匀，向体系中加入相当于3-8倍5'-羟基保护的二脱氧尿苷物质的量的N，0-双三甲硅基乙酰胺和相当于1-3倍5'-羟基保护的二脱氧尿苷物质的量的三甲硅基三氟甲磺酸酯，70-100°C下加热5-18小时，冷却至室温，旋干溶剂；向体系中加入5-10倍核苷物质的量的5'-羟基脱保护试剂，室温下搅拌O. 5-1小时后，用有机溶剂萃取2-3次，合并萃取液，干燥后浓缩，残余物重结晶，得到二脱氧核苷。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自DMF、DMSO、二氯乙烷、THF、I，4- 二氧六环、吡啶或乙腈。
5.根据权利要求I或2所述的方法，其特征在于，所述羟基保护试剂为乙酸酐、TMSCl或TBDMSC1 ;所述碱选自氢化钠、碳酸钾、叔丁醇钾、DMAP、二乙胺或三乙胺。
6.根据权利要求I或2所述的方法，其特征在于，所述重结晶所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或几种。
7.根据权利要求I或2所述的方法，其特征在于，5'-羟基脱保护试剂为氢氧化钠水溶液或氟化铵水溶液。
8.权利要求1-7任一项所述的的方法在合成2’，3’- 二脱氧核苷类药物的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，所述2’，3’_二脱氧核苷类药物为双脱氧肌苷、扎西他滨、阿巴卡韦或司他夫定。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，该应用包括如下步骤 1)将真空干燥的二脱氧尿苷溶于预先干燥的有机溶剂中，控制温度在o-io°c之间，力口入相当于O. 1-2倍核苷物质的量的碱，搅拌10-30min，缓慢滴加相当于I. 5_2倍二脱氧尿苷物质的量的乙酸酐或TBDMSCl，5-30min内滴加完毕，室温搅拌8_24h ;向体系中加入2_6倍核苷物质的量的水，淬灭反应，旋干溶剂，残余物重结晶，得到5'-乙酰基或TBDMS保护的二脱氧尿苷； 2)将步骤I)的产物、B和钯催化剂按I: 1-3 O. 05-0. 10物质的量比溶于预先干燥的有机溶剂中，搅拌均匀，向体系中加入相当于3-8倍Y -乙酰基或TBDMS保护的二脱氧尿苷物质的量的N，0-双三甲硅基乙酰胺和相当于1-3倍5'-乙酰基或TBDMS保护的二脱氧尿苷物质的量三甲硅基三氟甲磺酸酯，70-100°C下加热5-18小时后，冷却至室温，旋干溶剂；向体系中加入5-10倍核苷物质的量的5'-羟基脱保护试剂，室温下搅拌O. 5-1小时后，用有机溶剂萃取2-3次，合并萃取液，干燥后浓缩，残余物重结晶，得到2’，3’_ 二脱氧核苷类药物。
全文摘要
本发明涉及一种通过糖基转移反应合成二脱氧核苷的方法及其应用，合成二脱氧核苷的方法包括如下步骤1)将二脱氧尿苷与羟基保护试剂反应，得到式1-2化合物或式2-2化合物；2)将步骤1)的产物式1-2化合物或式2-2化合物在钯催化剂作用下反应，得到二脱氧核苷，即式1-3化合物或式2-3化合物。本发明提供的通过糖基转移反应合成二脱氧核苷的制备方法，操作方法简单，无需苛刻的反应条件和复杂的化学反应过程，弥补了酶催化糖基转移反应收率低的缺点，平均收率为80-95％。
文档编号C07H1/00GK102766182SQ20111011651
公开日2012年11月7日 申请日期2011年5月6日 优先权日2011年5月6日
发明者刘建华, 刘迎春, 施章杰, 焦德荣, 缪金凤 申请人:欧凯纳斯科技江苏有限公司, 江阴市苏利精细化工有限公司