专利名称：一种氯吡格雷及其硫酸盐的制备方法
技术领域：
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种氯吡格雷及其硫酸盐的制备方法。
背景技术：
氯吡格雷(Clpidogre)，化学名称为(S) - α - (2_氯苯基)_6，7_ 二氯噻吩并[3， 2-c]吡啶-5 GH)-乙酸甲酯，系一种抗血小板聚集药，最初由法国圣诺菲(Sanofi)公司研制，临床用其硫酸盐，商品名为波立维(Plavix)，结构式如下氯吡格雷可抑制腺苷二磷酸(ADP)诱导的血小板聚集，作用强度和耐受性均高于同属噻吩并吡啶类衍生物噻氯吡啶，且副作用少。临床用于预防心肌梗塞、中风或有外周动脉疾病史患者的动脉粥样硬化。该产品于1998年3月率先在美国上市，随后进入欧洲、北美、澳洲、新加坡等多国市场，并于2001年8月在中国上市。目前在国内抗血栓畅销药物中， 氯吡格雷排名前十。与其它抗血小板聚集药物相比，氯吡格雷具有疗效好、费用低、不良反应小等诸多优点。目前关于氯吡格雷的合成方法较多，美国专利US5132435以邻氯扁桃酸为原料， 拆分制得R-邻氯扁桃酸，在甲醇中酯化反应后与苯磺酰氯生成2-苯磺酸基-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯，然后与4，5，6，7_四氢噻吩并[3，2-c]吡啶在碱性条件下发生双分子取代， 构型翻转生成氯吡格雷。该反应路线条件温和，符合环保要求，但是反应时间较长，原子利用率低，最终产率和光学纯度较低，需要再次进行纯化，成本较高。美国专利US5036156以α -溴Q-氯)苯乙酸甲酯与4，5，6，7_四氢噻吩并[3， 2-c]吡啶进行双分子取代生成氯吡格雷，然后在拆分剂中拆分得到S型氯吡格雷。该反应路线简单，原料价廉易得，但是起始原料α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯毒性较强，环保性差，所得产物需要拆分，不利于工业大规模生产。中国专利CN1778936A以邻氯苯甲醛为起始原料，通过和氰氢酸反应得到外消旋的(士)2- (2-氯苯基)-2-羟基乙腈，再用氰化物水解酶水解，得到R-邻氯扁桃酸，再经酯化、取代反应生成氯吡格雷。该反应产率和光学纯度高，但是反应中所使用的氰氢酸为剧毒物，环保性差，氰化物水解酶价格高，增加了生产成本。
发明内容
针对现有技术中生产氯吡格雷环保性差和生产成本高的缺点，本发明提供一种氯吡格雷及其硫酸盐的制备方法，本发明所述方法反应条件温和，反应时间短，且产率高，有利于工业大规模生产氯吡格雷以及其硫酸盐。为实现上述发明目的，本发明采用下述技术方案予以实现一种氯吡格雷及其硫酸盐的制备方法，它包括以下步骤(1)化合物S-邻氯扁桃酸与甲醇在催化剂作用下反应生成化合物S-邻氯扁桃酸甲酯，反应温度为20°c 65°C，S-邻氯扁桃酸与甲醇反应摩尔比为1 10-30，催化剂质量为S-邻氯扁桃酸质量的5% 15% ；(2)将所述S-邻氯扁桃酸甲酯溶于有机溶剂中，在碱性催化剂作用下，滴加氯代试齐 ，生成化合物2-氯-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯，反应温度为10°C 45°C，S-邻氯扁桃酸甲酯与氯代试剂摩尔比为1 1_2，S-邻氯扁桃酸甲酯与碱性催化剂的摩尔比为1 1-2;(3)将所述2-氯-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯和4，5，6，7_四氢噻吩并[3，2_c]吡啶溶于有机溶剂中，在碱性催化剂作用下生成化合物氯吡格雷游离碱，反应温度为10°c 30°C，所述2-氯-2 -氯苯基)乙酸甲酯与碱性催化剂的摩尔比为1 1-3，2-氯-2(2-氯苯基)乙酸甲酯与4，5，6，7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶摩尔比为1:1-3;(4)将所述氯吡格雷游离碱溶于有机溶剂中，滴加浓硫酸，生成化合物氯吡格雷硫酸盐。对技术方案的进一步改进所述步骤(1)中所述催化剂为浓硫酸、亚硫酰氯、磷酸、苯磺酸、氯化铁、氯化锡、氯化亚锡、十二水硫酸铁铵、硫酸铝、硫酸氢钠、对甲基苯磺酸、 氨基磺酸、强酸性离子交换树脂、沸石分子筛其中一种或几种，其中优选浓硫酸。对技术方案的进一步改进所述步骤(1)中反应压力为常压，反应时间为1. 5 3 个小时，S-邻氯扁桃酸与甲醇反应摩尔比优选比例为1 18，催化剂质量优选为S-邻氯扁桃酸质量的5%，收率彡95%。对技术方案的进一步改进所述步骤O)中所述有机溶剂为乙醚、二氯甲烷、N， N-二甲基甲酰胺其中一种或几种，优选溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；所选用的碱性催化剂为三乙胺、苯骈三氮唑、吡啶其中一种或几种，优选三乙胺；所述氯代试剂为亚硫酰氯、硫酰氯、三氯化磷或五氯化磷中一种或几种，优选亚硫酰氯。对技术方案的进一步改进所述步骤O)中反应压力为常压，反应时间为0. 5 4个小时，S-邻氯扁桃酸甲酯与氯代试剂摩尔比优选为1 1.5，S-邻氯扁桃酸甲酯与碱的摩尔比优选比例为1 1.5，收率彡95%。对技术方案的进一步改进所述步骤(3)中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷中一种或几种，优选甲醇；所述碱性催化剂为三乙胺、吡啶的其中一种或几种， 优选三乙胺。对技术方案的进一步改进所述步骤(3)反应压力为常压，反应时间为0.5 2个小时，2-氯-2(2-氯苯基)乙酸甲酯与碱的摩尔比优选比例为1 1.5，2-氯-2(2-氯苯基) 乙酸甲酯与4，5，6，7_四氢噻吩并[3，2-c]吡啶摩尔比优选比例为1 1.5，收率>90%。对技术方案的进一步改进所述步骤(4)所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、丁酮其中一种，优选溶剂为乙酸乙酯。对技术方案的进一步改进所述步骤(4)反应压力为常压，反应温度为0°C，反应时间为6个小时，氯吡格雷碱与浓硫酸的摩尔比为1 1.1，收率>80%。
与现有技术相比，本发明的优点和积极效果是本发明中所述的制备氯吡格雷及其硫酸盐的制备方法反应条件温和，压力为常压下，温度属于室温范围；反应时间短；产率高，步骤(1)和O)中收率均大于95%，步骤(3)的收率大于90%，步骤的收率大于 80%，整个反应过程制得的终产品产率大大提高；本发明未使用有毒害的试剂，所使用的试剂均为常见且无毒的试剂，毒副作用小，具有绿色环保的优点；而且本发明所使用原料均为化学纯试剂，价格低廉，使得成本大大降低，有利于工业大规模生产。
图1是本发明中硫酸氢氯吡格雷的生产流程图。
具体实施例方式现结合实施例，对本发明做进一步的阐述。实施例中的化学试剂和化学品均为分析纯。实施例1、B化合物S-邻氯扁桃酸甲酯合成在三个500ml烧瓶中，在常压条件下，分别将A化合物S-邻氯扁桃酸IOg溶于40ml 甲醇中，分别加入0. 05g浓硫酸、0. 05g亚硫酰氯和0. 05g磷酸，加热至60°C反应2小时，减压蒸馏至干。在油状物中分别加入50ml 二氯甲烷和20ml碳酸钾溶液(10%)，分液，有机相用IOOml水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏至干得到无色透明状液体S-邻氯扁桃酸甲酯 10. 62g、10. 46g, 10. 37g，产率分别为 98. 06%,96. 58%和 95. 75%。从实验结果可知，催化剂优选为浓硫酸，本发明中催化剂也可以采用苯磺酸、氯化铁、氯化锡、氯化亚锡、十二水硫酸铁铵、硫酸铝、硫酸氢钠、对甲基苯磺酸、氨基磺酸、强酸性离子交换树脂、沸石分子筛中的一种或几种。实施例2本发明中氯吡格雷及其硫酸盐的制备方法具体如下(1)、B化合物S-邻氯扁桃酸甲酯合成 在500ml烧瓶中，将A化合物S-邻氯扁桃酸IOg溶于40ml甲醇中，缓慢滴加0. 05g 浓硫酸，加热至60°C反应2小时，减压蒸馏至干。在油状物中加入50ml 二氯甲烷和20ml碳酸钾溶液(10%)，分液，有机相用IOOml水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏至干得到无色透明状液体10. 62g，即为B化合物S-邻氯扁桃酸甲酯，产率为98. 06%。(2)、C化合物2-氯-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯合成常压条件下，在500ml烧瓶中，将S-邻氯扁桃酸甲酯IOg溶于40ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入7. 5g三乙胺，将8. 9g亚硫酰氯溶于IOml N，N-二甲基甲酰胺中，缓慢滴加至烧瓶中，25°C下反应0. 5小时。过滤，将滤液倒入IOOml水中，分三次加入乙酸乙酯300ml， 分液，合并有机相，并且用IOOml水冲洗有机相，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏至干得到淡黄色油状液体10. 70g,即为C化合物2-氯-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯，产率为97. 96%。(3)、D化合物氯吡格雷游离碱合成常压条件下，在500ml烧瓶中，将2-氯-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯IOg溶于50ml甲醇中，加入6.9g三乙胺和9. 53g 4，5，6，7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶，30°C下反应1小时。 减压蒸馏至干得到白色固体，加入IOOml乙酸乙酯，过滤，减压蒸馏至干得到黄色油状液体 13. 66g，即为氯吡格雷游离碱，产率93. 05%。
(4)、E化合物硫酸氢氯吡格雷合成常压条件下，在500ml烧瓶中，在0°C时将氯吡格雷游离碱IOg溶于50ml乙酸乙酯中，缓慢滴加2. 7g浓硫酸，反应6小时。过滤，滤饼用50ml乙酸乙酯冲洗，在30°C 40°C 真空干燥，得到白色固体11. ^g，即为硫酸氢氯吡格雷，产率86. 29%。熔点186°C，为硫酸氢氯吡格雷(I)型晶体。实施例3(1)、B化合物S-邻氯扁桃酸甲酯合成常压条件下，在500ml烧瓶中，将S-邻氯扁桃酸IOg溶于40ml甲醇中，缓慢滴加 0. IOg浓硫酸，加热至60。C反应2小时，减压蒸馏至干。在油状物中加入50ml 二氯甲烷和 20ml碳酸钾溶液(10%)，分液，有机相用IOOml水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏至干得到无色透明状液体10. 36g，即为S-邻氯扁桃酸甲酯，产率为95. 66%。(2)、C化合物2-氯-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯合成常压条件下，在500ml烧瓶中，将S-邻氯扁桃酸甲酯IOg溶于40ml 二氯甲烷中， 加入8. 91g苯骈三氮唑，将10. 09硫酰氯溶于IOml 二氯甲烷中，缓慢滴加至烧瓶中，45°C反应4小时。过滤，将滤液用IOOml水洗涤，分液，无水硫酸钠干燥有机相。减压蒸馏至干得到淡黄色油状液体10. 46g，即为2-氯-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯，产率为95.76%。(3)、D化合物氯吡格雷游离碱合成常压条件下，在500ml烧瓶中，将2-氯-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯IOg溶于50ml甲醇中，加入4. 61g三乙胺和6. 35g 4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2_c]吡啶，25°C下反应1小时。 减压蒸馏至干得到白色固体，加入IOOml乙酸乙酯，过滤，减压蒸馏至干得到黄色油状液体 13. 45g，即为氯吡格雷游离碱，产率91. 64%。(4)、E化合物硫酸氢氯吡格雷合成常压条件下，在500ml烧瓶中，在0°C时将氯吡格雷游离碱IOg溶于50ml丙酮中， 缓慢滴加2. 7g浓硫酸，反应6小时。过滤，滤饼用50ml丙酮冲洗，在30°C 40°C真空干燥，得到白色固体11. 06g，即为硫酸氢氯吡格雷，产率84.81%。熔点186°C，为硫酸氢氯吡格雷⑴型晶体。实施例4(1)、B化合物S-邻氯扁桃酸甲酯合成常压条件下，在500ml烧瓶中，将S-邻氯扁桃酸IOg溶于40ml甲醇中，缓慢滴加 0. 15g浓硫酸，加热至60。C反应2小时，减压蒸馏至干。在油状物中加入50ml 二氯甲烷和 20ml碳酸钾溶液(10%)，分液，有机相用IOOml水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏至干得到无色透明状液体10. 49g，即为S-邻氯扁桃酸甲酯，产率为96. 86%。(2)、C化合物2-氯-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯合成常压条件下，在500ml烧瓶中，将S-邻氯扁桃酸甲酯IOg溶于40ml乙醚中，加入 5. 91g吡啶，将10. 26g三氯化磷溶于IOml乙醚中，缓慢滴加至烧瓶中，30°C下反应1. 5小时。过滤，将滤液用IOOml水洗涤，分液，无水硫酸钠干燥有机相。减压蒸馏至干得到淡黄色油状液体10. 62g，即为2-氯-2(2-氯苯基)乙酸甲酯，产率为97. 23%。(3)、D化合物氯吡格雷游离碱合成
常压条件下，在500ml烧瓶中，将2-氯-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯IOg溶于50ml甲醇中，加入9. 21g三乙胺和12. 7g 4,5,6,7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，25°C下反应1小时。 减压蒸馏至干得到白色固体，加入IOOml乙酸乙酯，过滤，减压蒸馏至干得到黄色油状液体 13. 53g，即为氯吡格雷游离碱，产率92. 12%。(4), E化合物硫酸氢氯吡格雷合成常压条件下，在500ml烧瓶中，在0°C时将氯吡格雷游离碱IOg溶于50ml 丁酮中， 缓慢滴加2. 7g浓硫酸，反应6小时。过滤，滤饼用50ml 丁酮冲洗，在30°C 40°C真空干燥，得到白色固体10. 89g，即为硫酸氢氯吡格雷，产率83. 53%。熔点186°C，为硫酸氢氯吡格雷⑴型晶体。上述实施例中所述步骤O)中氯代试剂还可以选用五氯化磷；所述步骤(3)中有机溶剂还可以选用乙醇、二氯甲烷或三氯甲烷的一种或几种，所述碱性催化剂还可以选用吡啶；所述步骤⑷中有机溶剂还可以选用乙酸丙酯。综合考虑实验结果和试剂价格，B化合物S-邻氯扁桃酸甲酯合成中，优选催化剂为浓硫酸，催化剂质量为S-邻氯扁桃酸质量的5 % ；C化合物2-氯-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯合成中优选溶剂为N，N- 二甲基甲酰胺，优选催化剂为三乙胺，优选氯代试剂为亚硫酰氯；D 化合物氯吡格雷游离碱合成中，优选催化剂为三乙胺；E化合物硫酸氢氯吡格雷合成中，优选溶剂为乙酸乙酯。以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。
权利要求
1.一种氯吡格雷及其硫酸盐的制备方法，其特征在于它包括以下步骤(1)化合物S-邻氯扁桃酸与甲醇在催化剂作用下反应生成化合物S-邻氯扁桃酸甲酯，反应温度为20°c 65°C，S-邻氯扁桃酸与甲醇反应摩尔比为1 10-30，催化剂质量为 S-邻氯扁桃酸质量的5% 15% ；(2)将所述S-邻氯扁桃酸甲酯溶于有机溶剂中，在碱性催化剂作用下，滴加氯代试剂， 生成化合物2-氯-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯，反应温度为10°C 45°C，S-邻氯扁桃酸甲酯与氯代试剂摩尔比为1 1-2，S-邻氯扁桃酸甲酯与碱性催化剂的摩尔比为1 1-2;(3)将所述2-氯-2(2-氯苯基)乙酸甲酯和4，5，6，7_四氢噻吩并[3,2-c]吡啶溶于有机溶剂中，在碱性催化剂作用下生成化合物氯吡格雷游离碱，反应温度为10°C 30°C， 所述2-氯-2(2-氯苯基)乙酸甲酯与碱性催化剂的摩尔比为1 1-3，2-氯-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯与4，5，6，7_四氢噻吩并[3，2-c]吡啶摩尔比为1 1-3 ；(4)将所述氯吡格雷游离碱溶于有机溶剂中，滴加浓硫酸，生成化合物氯吡格雷硫酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种氯吡格雷及其硫酸盐的制备方法，其特征在于所述步骤 (1)中所述催化剂为浓硫酸、亚硫酰氯、磷酸、苯磺酸、氯化铁、氯化锡、氯化亚锡、十二水硫酸铁铵、硫酸铝、硫酸氢钠、对甲基苯磺酸、氨基磺酸、强酸性离子交换树脂、沸石分子筛其中一种或几种，其中优选浓硫酸。
3.根据权利要求1所述的一种氯吡格雷及其硫酸盐的制备方法，其特征在于所述步骤 (1)中反应压力为常压，反应时间为1. 5 3个小时，S-邻氯扁桃酸与甲醇反应摩尔比优选比例为1 18，催化剂质量优选为S-邻氯扁桃酸质量的5%，收率>95%。
4.根据权利要求1所述的一种氯吡格雷及其硫酸盐的制备方法，其特征在于所述步骤⑵ 中所述有机溶剂为乙醚、二氯甲烷、N，N- 二甲基甲酰胺其中一种或几种，优选溶剂为N，N- 二甲基甲酰胺；所选用的碱性催化剂为三乙胺、苯骈三氮唑、吡啶其中一种或几种，优选三乙胺；所述氯代试剂为亚硫酰氯、硫酰氯、三氯化磷或五氯化磷中一种或几种，优选亚硫酰氯。
5.根据权利要求1所述的一种氯吡格雷及其硫酸盐的制备方法，其特征在于所述步骤 ⑵中反应压力为常压，反应时间为0.5 4个小时，S-邻氯扁桃酸甲酯与氯代试剂摩尔比优选为1 1.5，S-邻氯扁桃酸甲酯与碱的摩尔比优选比例为1 1.5，收率彡95%。
6.根据权利要求1所述的一种氯吡格雷及其硫酸盐的制备方法，其特征在于所述步骤 (3)中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷中一种或几种，优选甲醇；所述碱性催化剂为三乙胺、吡啶的其中一种或几种，优选三乙胺。
7.根据权利要求1所述的一种氯吡格雷及其硫酸盐的制备方法，其特征在于所述步骤(3)反应压力为常压，反应时间为0.5 2个小时，2-氯-2(2-氯苯基)乙酸甲酯与碱的摩尔比优选比例为1 1.5，2-氯-20-氯苯基)乙酸甲酯与4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-(] 吡啶摩尔比优选比例为1 1.5，收率>90%。
8.根据权利要求1所述的一种氯吡格雷及其硫酸盐的制备方法，其特征在于所述步骤(4)所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、丁酮其中一种，优选溶剂为乙酸乙酯。
9.根据权利要求1所述的一种氯吡格雷及其硫酸盐的制备方法，其特征在于所述步骤 ⑷反应压力为常压，反应温度为0°C，反应时间为6个小时，氯吡格雷碱与浓硫酸的摩尔比为1 1. 1，收率≥80%。
全文摘要
本发明涉及一种S型氯吡格雷以及硫酸盐的合成方法，包括以下步骤(1)以化合物S-邻氯扁桃酸为反应起始原料，其与甲醇在催化剂作用下生成化合物S-邻氯扁桃酸甲酯；(2)将S-邻氯扁桃酸甲酯溶于有机溶剂中，在碱性催化剂下，滴加氯代试剂，生成化合物2-氯-2(2-氯苯基)乙酸甲酯；(3)将化合物2-氯-2(2-氯苯基)乙酸甲酯和4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶溶于有机溶剂中，在碱性催化剂下生成氯吡格雷游离碱；(4)将所述氯吡格雷游离碱与浓硫酸反应生成氯吡格雷硫酸盐。本发明所述的合成方法反应条件温和，反应时间短，产率高，绿色环保，毒副作用小，有利于工业大规模生产。
文档编号C07D495/04GK102250114SQ20111011780
公开日2011年11月23日 申请日期2011年4月27日 优先权日2011年4月27日
发明者吕蓓蓓, 宋厚芳, 张兴跃, 李延顺, 毕文慧 申请人:青岛黄海制药有限责任公司