专利名称：用于治疗血管舒缩症状的选择性雌激素受体调节剂的制作方法
用于治疗血管舒缩症状的选择性雌激素受体调节剂本申请是分案申请，原申请的申请号为2005800(^914.0，申请日为2005年1月18 日，发明名称为“用于治疗血管舒缩症状的选择性雌激素受体调节剂”。
背景技术：
“血管舒缩症状”即热潮红、盗汗、阴道干燥、睡眠障碍、恶心和心境不稳，其通常影响绝经前后的女性。实际上，大部分绝经后女性均会经历血管舒缩症状，这些女性中相当大的百分比持续患有这些症状达5年以上(Psychosom. Med. 1965,27,266 ；Med. Gynecol. Soc. 1969，4，268)。已经进行了双侧卵巢切除术、放疗或&iRH(促性腺激素释放激素)激动剂治疗的女性特别易于发生热潮红(Br. J. Obstet. Gynaecol. 1977，84，769)。据报导，男性在用GnRH激动剂治疗后(N. Engl. J. Med. 1981，305，663)或在睾丸切除术后(Urology 1980，16，620)也发生血管舒缩症状。尽管被确定为绝经期疾病已有数百年，但是构成血管舒缩症状原因的确切机理仍不清楚。然而，与雌激素水平下降(因自然绝经或其它情况所致)的联系广泛被接受。有趣的是，因卵巢发育不全而具有低的雌激素水平的女性一般并不患有血管舒缩症状，除非她们首先被给予激素代替疗法(HRT)且然后将其中止(Clin. Endocrinol. (Oxf) 1985，22， 293)，这提示雌激素停药可能是血管舒缩不稳定的潜在原因。HRT是目前血管舒缩症状的优选标准疗法，在开始治疗的女性中有效率>80%，这再次为雌激素在其病因学中的作用提供了支持。热潮红(潮红)的特征在于开始于胸部并且向颈部和头部移动的温热感，并且通常伴有出汗、心悸和表皮潮红。发作持续30秒至10分钟。认为热潮红事件本身是中枢介导的，由于下丘脑的温度调节设定点的短暂降低所致(关于综述，参见Can. J. Physiol. Pharmacol. 1987，65，1312)。温度调节过程的调节可能涉及儿茶酚胺类、雌激素、睾酮、阿片类和5-羟色胺等(关于综述，参见Mayo. Clin. 2002，77，1207)。实际上，已经在治疗热潮红方面对调节这些激素/神经递质中的每一种的信号传导途径的化合物进行了评价。例如，参见:Ann. Intern. Med. 2000，132，788 ；Br. Med. J. 1974，i, 409 ；Maturitas,1978,1,21 ；Med.J.Aust. 1986,144,369 ；Fertil. Steril. 1985,43,401 ； Br.J.Obstet. Gynaecol. 1981,88,919 ;J.Clin. Endocrinol. Metab. 1984,58,578 ；Clin. Endocrinol. 1985,22,293 ；Maturitas 2000,36,155 ;J.Clin. Oncol 2002,20,1583 ； JAMA 2003，289，2827 ；Lancet 2000，356，2059 ；N. Engl. J. Med. 1994，331，347 ；Obstet. Gynecol. 1984，63，1 ；Obstet.Gynecol. 1999，94，225 ；Br.J. Obstet. Gynecol. 1998，105， 904 ；Neurology 2000，54，2161 ；Obstet.Gynecol. 1998，72，688 ;J. Clin. Oncol. 1998，16， 495 J. Clin. Oncol. 2001，19,2739 ；和 J. Nutr. 2001，131 (11，增刊)，3095s。尽管有相当大量的治疗可用于热潮红，但是目前所有的疗法均存在功效差的问题、存在不可接受的副作用或对某些患者群体有禁忌。例如，对有乳腺癌、子宫癌、卵巢癌或静脉血栓栓塞病史的女性不推荐使用HRT。近来的数据还表明HRT可能不适合用于患有冠状动脉疾病的女性。非激素治疗一般不十分有效(例如可乐定)和/或导致不良作用(例如文拉法辛、加巴喷丁)。
在过去的十年中已经出现了许多出版物，它们公开了选择性雌激素受体调节剂 (SERM)，例如美国专利 No. 5，484，795,5, 484，798,5, 510，358,5, 998，401 和 WO 96/09040。 一般来说，已经发现这些SERM中有许多在骨和心血管系统中具有有益的雌激素激动剂活性，同时在乳腺中具有伴随的有益的雌激素拮抗剂活性。还发现这类化合物中特别有用的一小部分在子宫中具有雌激素拮抗作用或具有非雌激素作用。然而，SERM在治疗血管舒缩症状中的实际应用还受到功效问题的困扰，例如在雷洛昔芬用于治疗/预防绝经后骨质疏松的III期临床研究中，与安慰剂相比，雷洛昔芬与热潮红的发生率轻度增加有关，并且已知他莫昔芬在50%以上的患者中诱发热潮红(Arch. Intern. Med. 1991，151，1842)。因此，对能克服现有治疗不足的血管舒缩症状疗法的医疗需求仍然没有得到满足。特别地，对具有之前所公开的SERM如雷洛昔芬的积极作用(即对骨、子宫、乳腺和心血管系统的积极作用)、而且可减轻血管舒缩症状的药物存在需求。发明概述本发明涉及式I化合物或其药用酸加成盐
权利要求
1.式I化合物或其药用酸加成盐
2.权利要求1的化合物，其中m为1或2，R1为H或COR2，R2为C1-C4烷基、NHCH3或苯基，X为0，X1为0或CH2且Y为0或S。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1为H。
4.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中m为1，R6为H或F；且X1为0。
5.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中m为1，R6与X1结合且Y为0。
R1 为 H、SO2 (n-C4-C6 烷基)或 COR2 ；X为0或NR3 ；X1 为 0、CH2 或 C = 0 ；R6为H或F，或者R6与X1结合以形成下式的部分
6.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中m为1，R6与X1结合且Y为S。
7.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中η和R6上的氟原子总数为1、2或3。
8.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中η和R6上的氟原子总数为1或2。
9.权利要求1_3、5或6中任意一项的化合物，其中R6与X1结合，η为2且相应的氟部分位于3-和5-位上。
10.权利要求1_3、5或6中任意一项的化合物，其中R6与X1结合，η为1且相应的氟部分位于4-位上。
11.权利要求1_4、7或8中任意一项的化合物，其中R6为H，η为2且相应的氟部分位于3-和5-位上。
12.权利要求1_4、7或8中任意一项的化合物，其中R6为H，η为1且相应的氟部分位于4-位上。
13.下式的化合物或其药用酸加成盐
14.权利要求1-13中任意一项的化合物，其用于治疗一种或多种血管舒缩症状t
15.权利要求14的化合物，其中治疗一种症状且该症状为热潮红。
16.式II化合物或其酸加成盐
17.权利要求16的化合物，其中m为1，Rla为SO2CH3、苄基或甲基，R6与X1结合，Y为0 或S，且X2为0。
18.权利要求16或17中任意一项的化合物，其中η为2且相应的氟部分位于3-和 5-位上。
19.权利要求16的化合物，其是
20.式III化合物或其酸加成盐
21.权利要求20的化合物，其中m为l，n为1或2，Rla*H、S02CH3、苄基或甲基且X2为0。
22.权利要求20或21的化合物，其中η为2且相应的氟部分位于3-和5-位上。
23.权利要求20-22中任意一项的化合物，其中R8为OH、O(CH3)、OCH(CH3)2、S(CH3)或 NR4(C02(叔丁基))且R4为H或甲基。
24.权利要求20的化合物，其选自
全文摘要
本发明涉及用于治疗血管舒缩症状的选择性雌激素受体调节剂，即式I或Ia的化合物或其药用酸加成盐，它们可用于治疗血管舒缩症状，特别是热潮红、盗汗和其它影响绝经前后的女性的症状。
文档编号C07D311/78GK102250042SQ20111013375
公开日2011年11月23日 申请日期2005年1月18日 优先权日2004年1月22日
发明者J·A·道奇, O·B·华莱士, R·D·达利, R·J·欣克林, S·A·弗兰克, T·A·谢坡德 申请人:伊莱利利公司