专利名称：一种医药级二硫化二苯并噻唑的精制方法
技术领域：
本发明属于医药中间体的精制方法，特别涉及一种医药中间体二硫化二苯并噻唑的精制方法。
背景技术：
二硫化二苯并噻唑(又称DM)是一种良好的中速硫化促进剂，因其硫化临界温度以及操作安全性较M(2-硫醇基苯并噻唑)高而广泛应用于橡胶工业中，目前，国内外一些知名的橡胶加工企业对高品质DM的需求日益增长。在现代医药合成领域中，DM作为一种新型医药中间体，在β-内酰胺的合成中替代PyS(2-硫醇基嘧啶)，从而成功合成了目标产品内酰胺。内酰胺类抗生素具有高效、低毒、广谱等优点，是国内外抗生素的主流品种；此外DM亦可用于合成头孢类抗菌素药物前驱体AE活性酯(苯并噻唑-2-基(Ζ)-2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)硫代乙酸酯)，值得关注的是半合成青霉素与头孢菌素类药物已成为当前临床使用最广的抗生素。因此，追求高品质的DM具有十分重要的药用价值。随着现代工业的发展，国际上对医药级DM的品质提出了越来越高的要求，如初熔点需高于180°C，纯度不低于99%。然而，现行工艺产出的DM初熔点基本稳定在172°C左右，纯度仅达95%左右，较之于医药级DM的各项质量指标尚存较大差距。目前，国内外的医药级DM生产厂家大都采用甲苯作溶剂，加热溶解后，冷却结晶，收率为95%左右，初熔点可达178°C。然而，该法存在的最大问题是甲苯对DM溶解度较小，从而使得批产量较低，甲苯消耗量高，每生产1吨精制DM约消耗甲苯700kg左右，最高可达1吨，因此，甲苯法精制医药级DM的成本高昂，而品质却往往不够理想。为了弥补甲苯法的不足，国内有DM生产厂家提出以四氯乙烯替代甲苯为溶剂精制医药级DM，其产品品质及批产量得到提高，但由于四氯乙烯溶解DM的温度需控制在100 150°C之间，故能耗较大，而溶剂本身又具有较高沸点(b.p. = 121. 2°C)，这使得溶剂的回收成本较大，同时四氯乙烯具有较强的麻醉及刺激特性，不免会给操作人员带来潜在危害，用四氯乙烯作溶剂，提纯的医药级DM中会携带氯离子，增加最终药物的过敏性。
发明内容
本发明目的是提供一种医药级二硫化二苯并噻唑(DM)的精制方法，此法弥补了现有精制工艺的不足之处，更加绿色、高效与安全地产出医药级DM。本发明的精制方法是通过以下技术方案来实现的将乙酸乙酯与乙醇按体积比为1 G 8)的比例互溶，在搅拌状态下，投入粗品 DM，其中粗品DM与乙酸乙酯的质量比为1.00 (0.35 0.55)；控制温度在65 75°C，使 DM完全溶解，随后向溶液中加入0. 1 5%的活性炭，搅拌1 池，抽滤以分离出活性炭，将母液冷却至0 30°C，析出DM结晶；停止搅拌，真空抽滤，并用体积比为1 0 8)的乙酸乙酯乙醇混合液洗涤，得湿品精制DM，烘干，得类白色针状结晶，即为医药级DM。粗品DM为初熔点彡176°C，纯度彡98%，杂质为树脂、M(二巯基苯并噻唑)等。在本发明的精制方法中，优选乙酸乙酯与乙醇的体积比为1 (5.5 7.5)，进一步优选1 (5. 8 6. 9)；此夕卜，优选粗品DM与乙酸乙酯的质量比为1.00 (0.37 034)， 进一步优选 1. 00 (0. 39 0. 45)。1、发明所用原料1.1、二硫化二苯并噻唑(粗品)灰白色或淡黄色粉末，微苦味，无毒。比重 1. 45 1. 54,初熔点172°C左右，可溶于氯仿，部分溶于苯和乙醇、四氯化碳，不溶于汽油、 水和乙酸乙酯。贮存稳定。1.2、乙酸乙酯无色有芳香气味液体，微溶于水、易溶于醇、酮、醚、氯仿等多数有机溶剂。室温下沸点为77. 06 °C。1.3、乙醇无色透明、易燃易挥发的液体，溶于水、甲醇、乙醚和氯仿，能溶解多种有机化合物和若干无机化合物。室温下沸点为78.40°C。溶剂乙酸乙酯(ml)溶剂乙醇(ml) =1 G 8)2、本发明产品的优点本产品精制与国内相应产品对比具有以下优点(1)采用新型混合溶剂替代甲苯、四氯乙烯精制粗品DM，该法绿色、环保、节能，经测，产品收率彡96%，初熔点彡180°C，纯度彡99%。(2)产品外观较其它同类产品颜色白、结晶好。(3)该法工艺安全性优于甲苯法及四氯乙烯法。甲苯及四氯乙烯均易燃易爆，其蒸汽与空气混合可形成爆炸性混合物，特别是在有明火与热能的环境中会引发燃烧甚至爆炸。(4)在合成β -内酰胺类抗生素与头孢类抗生素前驱体苯并噻唑活性酯中表现出更加优良的理化性能与反应性能，其合成最终产物的各项质量指标均位国标优等品之列。(5)产品保质期长，室温下存储更加稳定。(6)因该法的溶剂用量小、溶剂成本低、工艺步骤少，使得其综合成本相对较低。
四
图一为本发明的医药级DM的工艺流程图。
五具体实施例方式下面，结合附图将详细描述本发明的医药级DM的精制方法。以下的具体实施方案仅仅是示例性的，并非对本发明的限定。实施例一本发明所采用原材料为粗品DM、溶剂乙酸乙酯、溶剂乙醇；原材料配比粗品DM(g)溶剂乙酸乙酯(g) = 1.00 0. 37溶剂乙酸乙酯(ml)溶剂乙醇(ml) =1.0 7.5将IOOml溶剂乙酸乙酯投入盛有760ml乙醇，在搅拌状态下，投入M3g粗品DM，控制温度65°C使其完全溶解，向溶液中加入0. 的活性炭，搅拌lh，抽滤以分离出活性炭，将母液冷却至25°C，析出DM结晶。停止搅拌，抽滤，并用体积比为1.0 7.5的乙酸乙酯 乙醇混合液洗涤，得湿品精制DM，烘干、粉碎、过筛、包装，得产品医药级DM。经测定，反应收率为96. 2%，产品初熔点为180. 3°C，纯度为99. 1 %，外观为类白色针状结晶。滤液为二元恒沸物，经蒸馏回收，可供循环使用。实施例二本发明所用原材料为粗品DM、溶剂乙酸乙酯、溶剂乙醇；原材料配比粗品DM(g)溶剂乙酸乙酯(g) = 1.00 0. 39溶剂乙酸乙酯(ml)溶剂乙醇(ml) =1.0 6.9将IOOml溶剂乙酸乙酯投入盛有690ml乙醇，在搅拌状态下，投入231g粗品DM， 控制温度70°C使其完全溶解，向溶液中加入的活性炭，搅拌1.5h，抽滤以分离出活性炭，将母液冷却至20°C，析出DM结晶。停止搅拌，抽滤，并用体积比为1.0 6.9的乙酸乙酯乙醇混合液洗涤，得湿品精制DM，烘干、粉碎、过筛、包装，得产品医药级DM。反应收率为96. 7%，产品初熔点为180. 6°C，纯度为99. 2%，外观为类白色针状结晶。滤液为二元恒沸物，经蒸馏回收，可供循环使用。实施例三本发明所用原材料为粗品DM、溶剂乙酸乙酯、溶剂乙醇；原材料配比粗品DM(g)溶剂乙酸乙酯(g) = 1.00 0. 45溶剂乙酸乙酯(ml)溶剂乙醇(ml) =1.0 6.5将IOOml溶剂乙酸乙酯投入盛有620ml乙醇，在搅拌状态下，投入200g粗品DM，控制温度72°C使其完全溶解，向溶液中加入2%的活性炭，搅拌池，抽滤以分离出活性炭，将母液冷却至15°C，析出DM结晶。停止搅拌，抽滤，并用体积比为1.0 6.5的乙酸乙酯 乙醇混合液洗涤，得湿品精制DM，烘干、粉碎、过筛、包装，得产品医药级DM。反应收率为 97.5%，产品初熔点为181. 4°C，纯度为99.2%，外观为类白色针状结晶。滤液为二元恒沸物，经蒸馏回收，可供循环使用。实施例四本发明所用原材料为粗品DM、溶剂乙酸乙酯、溶剂乙醇；原材料配比粗品DM(g)溶剂乙酸乙酯(g) = 1.00 0. 54溶剂乙酸乙酯(ml)溶剂乙醇(ml) =1.0 5.8将IOOml溶剂乙酸乙酯投入盛有580ml乙醇，在搅拌状态下，投入167g粗品DM，控制温度74°C使其完全溶解，向溶液中加入3%的活性炭，搅拌池，抽滤以分离出活性炭，将母液冷却至10°C，析出DM结晶。停止搅拌，抽滤，并用体积比为1.0 5.8的乙酸乙酯 乙醇混合液洗涤，得湿品精制DM，烘干、粉碎、过筛、包装，得产品医药级DM。反应收率为 98.4%，产品初熔点为182. 8°C，纯度为99.4%，外观为类白色针状结晶。滤液为二元恒沸物，经蒸馏回收，可供循环使用。
权利要求
1.一种医药级二硫化二苯并噻唑(DM)的精制方法，其特征在于所述方法采用的原料为粗品DM、溶剂乙酸乙酯、溶剂乙醇；包括以下步骤将乙酸乙酯与乙醇按体积比为 1 G 8)的比例互溶，在搅拌状态下，投入粗品DM，其中粗品DM与乙酸乙酯的质量比为 1.00 (0.35 0.55)；控制温度在65 75°C，使DM完全溶解，随后向溶液中加入0. 1 5%的活性炭，搅拌1 池，抽滤以分离出活性炭，将母液冷却至0 30°C，析出DM结晶；停止搅拌，真空抽滤，并用体积比为1 G 8)的乙酸乙酯乙醇混合液洗涤，得湿品精制 DM，烘干，得类白色针状结晶，即为医药级DM。
2.根据权利要求1所述的医药级二硫化二苯并噻唑(DM)的精制方法，其特征在于其中乙酸乙酯与乙醇的体积比为1 (5. 5 7. 5)。
3.根据权利要求2所述的医药级二硫化二苯并噻唑(DM)的精制方法，其特征在于其中乙酸乙酯与乙醇的体积比为1 (5. 8 6. 9)。
4.根据权利要求1至3任一所述的医药级二硫化二苯并噻唑(DM)的精制方法，其特征在于其中粗品DM与乙酸乙酯的质量比为1. 00 (0. 37 0. 54)。
5.根据权利要求4所述的医药级二硫化二苯并噻唑(DM)的精制方法，其特征在于其中粗品DM与乙酸乙酯的质量比为1.00 (0.39 0.45)。
6.根据权利要求1所述的医药级二硫化二苯并噻唑(DM)的精制方法，其特征在于将乙酸乙酯与乙醇按体积比为1 7. 5的比例互溶，在搅拌状态下，投入粗品DM，其中粗品DM 与乙酸乙酯的质量比为1.00 0.37 ；控制温度在65°C，使DM完全溶解，随后向溶液中加入 0. 1 5%的活性炭，搅拌lh，抽滤以分离出活性炭，将母液冷却至25°C，析出DM结晶；停止搅拌，真空抽滤，并用体积比为1 7. 5的乙酸乙酯乙醇混合液洗涤，得湿品精制DM，烘干，得类白色针状结晶，即为医药级DM。
7.根据权利要求1所述的医药级二硫化二苯并噻唑(DM)的精制方法，其特征在于将乙酸乙酯与乙醇按体积比为1 6. 9的比例互溶，在搅拌状态下，投入粗品DM，其中粗品DM 与乙酸乙酯的质量比为1.00 0.39 ；控制温度在70°C，使DM完全溶解，随后向溶液中加入 0. 1 5%的活性炭，搅拌1.证，抽滤以分离出活性炭，将母液冷却至20°C，析出DM结晶；停止搅拌，真空抽滤，并用体积比为1 6.9的乙酸乙酯乙醇混合液洗涤，得湿品精制DM，烘干，得类白色针状结晶，即为医药级DM。
8.根据权利要求1所述的医药级二硫化二苯并噻唑(DM)的精制方法，其特征在于将乙酸乙酯与乙醇按体积比为1 6. 5的比例互溶，在搅拌状态下，投入粗品DM，其中粗品DM 与乙酸乙酯的质量比为1.00 0.45 ；控制温度在72°C，使DM完全溶解，随后向溶液中加入 0. 1 5%的活性炭，搅拌池，抽滤以分离出活性炭，将母液冷却至15°C，析出DM结晶；停止搅拌，真空抽滤，并用体积比为1 6. 5的乙酸乙酯乙醇混合液洗涤，得湿品精制DM，烘干，得类白色针状结晶，即为医药级DM。
9.根据权利要求1所述的医药级二硫化二苯并噻唑(DM)的精制方法，其特征在于将乙酸乙酯与乙醇按体积比为1 5. 8的比例互溶，在搅拌状态下，投入粗品DM，其中粗品DM 与乙酸乙酯的质量比为1.00 0.54;控制温度在74°C，使DM完全溶解，随后向溶液中加入 0. 1 5%的活性炭，搅拌池，抽滤以分离出活性炭，将母液冷却至10°C，析出DM结晶；停止搅拌，真空抽滤，并用体积比为1 5. 8的乙酸乙酯乙醇混合液洗涤，得湿品精制DM，烘干，得类白色针状结晶，即为医药级DM。
全文摘要
本发明提供一种医药级二硫化二苯并噻唑(DM)的精制方法，其中所采用的原料为粗品DM、溶剂乙酸乙酯、溶剂乙醇；包括以下步骤将乙酸乙酯与乙醇按体积比为1∶(4～8)的比例互溶，在搅拌状态下，投入粗品DM，其中粗品DM与乙酸乙酯的质量比为1.00∶(0.35～0.55)；控制温度在65～75℃，使DM完全溶解，随后向溶液中加入0.1～5％的活性炭，搅拌1～2h，抽滤以分离出活性炭，将母液冷却至0～30℃，析出DM结晶；停止搅拌，真空抽滤，并用体积比为1∶(4～8)的乙酸乙酯∶乙醇混合液洗涤，得湿品精制DM，烘干，得类白色针状结晶，即为医药级DM。粗品DM为初熔点≤176℃，纯度≤98％，杂质为树脂、M(二巯基苯并噻唑)等。采用本发明的方法能够绿色、高效与安全地产出医药级DM，所得的医药级DM产品质量高、综合成本低，明显优于现有精制工艺的产品，能够满足国际高端市场的需求。
文档编号C07D277/78GK102285938SQ20111017807
公开日2011年12月21日 申请日期2011年6月22日 优先权日2011年6月22日
发明者史宗浩, 屈军伟, 徐治松, 王志强, 王飞, 郭同新, 钱娟娟 申请人:濮阳蔚林化工股份有限公司