专利名称：一种17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3,20-二酮的结 ...的制作方法
技术领域：
本发明是涉及17 α-乙酰氧基-11 β-(4-Ν，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4， 9-二烯-3，20-二酮(⑶B1914)的一种新型结晶物及其制备方法。
背景技术：
CDB-2914 (Uliprisnil acetate)，分子式为 C3tlH37NO4,分子量为 475. 634，CAS 号为 126784-99-4，化学名为17 α -乙酰氧基-11 β - (4-N, N- 二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾_4， 9- 二烯_3，20- 二酮，其化学结构式如下
2009年5月在欧洲获得批准，10月1日在英国、德国和法国首次上市。2010年8月13日， 美国食品药品监督管理局(FDA)批准了 ELLA的上市申请。在专利US4卯4490中，公开了化合物CDB4914及其合成方法。在专利中公开了另一种合成⑶Bj914的方法。此专利中，用实施例7 中所述的方法所获得的最终产物被描述成一种呈黄色晶体(称为晶型A)形式的产物，熔点在183和185°C之间。中国专利1753905中公开了⑶B4914异丙醇半溶剂化物晶型(称为晶型B)及其制备方法。此异丙醇半溶剂化物晶型的DSC显示在156°C有特征吸收峰。异丙醇半溶剂化物晶型2 θ值特征峰以及与之相对应的强度(％ )如表1所示表 1
2 θ )相对强度(％ )9. 085100. 0
此外，CN1753905 还公开了 US 5929262 中 CDB-2914 晶型 A 的 XRD 和 DSC 数据。 此晶型A的DSC图显示在189°C有特征吸收峰。晶型A的2 θ值特征峰以及与之相对应的强度(％ )如表2所示表2晶型B(异丙醇半溶剂化物)为溶剂化物，热稳定性不好；晶型A溶解度较小，且稳定性也不是太好。
发明内容
为克服现有技术所存在的上述缺陷，本发明的目的是提供一种CDB1914的新型结晶物(记为晶型C)及其制备方法。本发明所述的CDB4914的结晶物，具有图1所示的粉末X射线衍射图。进一步，本发明所述的⑶Β4914的结晶物，还具有图2所示的DSC图、图3所示的顶图及图4所示的TGA谱图。具体说，本发明所述的⑶Β1914的结晶物，在粉末X射线衍射下，在2Θ为 4.801°，6. 339°，8. 294° ,9. 593°，12. 691°，13. 362°，18. 628°，22. 476 °，26. 857 ° 处具有特征峰；DSC谱图显示在178 194°C之间有一个大的吸收峰，峰值约为186. 46°C;IR 谱图显示在波数为 1662、1610、1560、1518、1458、1438、1369、1349、1255、1233、1202、1169、 1148、1092、1062、1016、961、948、860、826、790、770、698、670、592、528 和 494cm_1 处有吸收峰；TGA谱图显示在20 200°C均没有明显的失重台阶。一种所述的⑶B4914的结晶物的制备方法，包括如下步骤a)用有机溶剂溶解CDB4914原料，溶解温度为30 55°C (优选为40 55°C )；b)降温至20 30°C (优选为20 25°C )，加入反溶剂；
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c)继续降温至0 10°C (优选为5 7°C )，进行析晶2 7小时(优选为2 3小时)。所述的⑶Bj914原料为任意已知的晶型。所述的⑶Bj914原料与有机溶剂的配比为Ig⑶B4914原料用5 15ml有机溶剂。所述反溶剂的加入量为Ig⑶B4914原料加入2 30ml。所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇、乙酸乙酯等常用有机溶剂，优选为丙酮。所述的反溶剂为水、正己烷、正庚烷、异丙醚或甲基叔丁基醚等，优选为水。本发明提供的⑶B4914的结晶物(记为晶型C)，具有热稳定性好(在140°C减压 8小时，晶型不变)，储存稳定，且溶解性好等优点，更适于制备成药物制剂。另外，本发明提供的制备方法，可得到高收率(质量收率可达到90%以上)及高纯度(HPLC纯度可达到 99. 5% )的⑶B4914的结晶物，且具有操作简单，可规模化实施等优点。
图1为本发明所述的⑶Bj914的结晶物的XRPD谱图；图2为本发明所述的⑶Bj914的结晶物的DSC谱图；图3为本发明所述的⑶B4914的结晶物的顶谱图；图4为本发明所述的⑶Bj914的结晶物的TGA谱图。
具体实施例方式下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。实施例1向10. Og CDB4914(晶型Α)原料中加入50mL丙酮，加热至50°C，搅拌使固体完全溶解；降温至25°C，在搅拌下慢慢加入50mL水；然后降温至5 10°C，有晶体析出，析晶 6小时后，过滤；于60°C减压干燥12h，得到9. 7g白色晶体，质量收率为97%，HPLC纯度为 99. 5%。取本实施例所制得的⑶B4914的结晶物样品，在具有1. 5460埃(A)的波长α ^ 1. 54439埃(A)的波长α 2的辐射源，强度比α / α 2为0. 5，40kV电压和30mA电流强度的 Dedye-Scherrer INEL CPS-120设备中测定的粉末X射线衍射(XRPD)谱图如图1所示， 由图1可见所制得的⑶B4914的结晶物在2 θ为4. 801°，6. 339° ,8. 294°，9. 593°， 12.691°，13. 362°，18. 628°，22. 476° ,26. 857°处具有特征峰，其具体特征如表3所示表 权利要求
1.一种17 α -乙酰氧基-11 β - (4-Ν, N- 二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾_4，9- 二烯-3， 20-二酮(⑶Β1914)的结晶物，其特征在于具有图1所示的粉末X射线衍射谱图。
2.根据权利要求1所述的CDB4914的结晶物，其特征在于具有图2所示的DSC图、 图3所示的顶图及图4所示的TGA谱图。
3.—种权利要求1所述的CDB1914的结晶物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤a)用有机溶剂溶解⑶B4914原料，溶解温度为30 55°C；b)降温至20 30°C，加入反溶剂；c)继续降温至0 10°C，进行析晶2 7小时。
4.根据权利要求3所述的CDB1914的结晶物的制备方法，其特征在于所述的 ⑶Bj914原料为任意已知的晶型。
5.根据权利要求3所述的CDB1914的结晶物的制备方法，其特征在于所述的 ⑶Bj914原料与有机溶剂的配比为Ig⑶Bj914原料用5 15ml有机溶剂。
6.根据权利要求3所述的CDB1914的结晶物的制备方法，其特征在于所述反溶剂的加入量为Ig CDB-2914原料加入2 30ml。
7.根据权利要求3所述的CDB1914的结晶物的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇或乙酸乙酯。
8.根据权利要求7所述的CDB1914的结晶物的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为丙酮。
9.根据权利要求3所述的CDB1914的结晶物的制备方法，其特征在于所述的反溶剂为水、正己烷、正庚烷、异丙醚或甲基叔丁基醚。
10.根据权利要求9所述的CDB1914的结晶物的制备方法，其特征在于所述的反溶剂为水。
全文摘要
本发明公开了一种17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮(CDB-2914)的结晶物及其制备方法，所述结晶物具有图1所示的粉末X射线衍射谱图。该结晶物的制备包括用有机溶剂溶解CDB-2914原料，溶解温度为30～55℃；降温至20～30℃，加入反溶剂；继续降温至0～10℃，进行析晶2～7小时。本发明提供的CDB-2914的新型晶体，具有热稳定性好，储存稳定，且溶解性好等优点，更适于制备成药物制剂。另外，本发明提供的制备方法，具有收率高、产品纯度高、操作简单及可规模化实施等优点，符合工业化生产要求。
文档编号C07J41/00GK102344478SQ20111020782
公开日2012年2月8日 申请日期2011年7月22日 优先权日2011年7月22日
发明者吕锋, 安晓霞, 申淑匣 申请人:上海希迈医药科技有限公司, 江苏希迪制药有限公司