专利名称：取代的嘧啶类化合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及取代的嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，这些化合物的制备方法，以及这些化合物在制备治疗和/或预防性功能障碍疾病的药物中的用途。
背景技术：
ED (Erectile dysfunction，勃起功能障碍)是成年男子最常见的性功能障碍，指阴茎持续不能达到或者维持勃起以满足性生活的一种疾病。ED分为器质性ED、心理性ED 和混合性ED。器质性ED又可细分为血管性的、神经性的、手术与外伤性的、内分泌性的等。 ED虽不致命，但会使人的生活质量下降。心血管疾病、糖尿病、血管病变、肾病、神经疾病、内分泌疾病及心理因素等多种因素均可导致ED的发生。另外压力大、焦虑、内疚、抑郁、自卑等精神疾病以及吸烟、酗酒和缺乏体育锻炼等不良生活习惯也会导致ED的发生。男性出现性功能障碍症状会严重影响正常的夫妻生活，患者自身的心理也会很压抑。主要的负面影响包括三个方面1、夫妻生活不和谐，容易使家庭破裂；2、患者的心理产生巨大的变化及负担，使患者出现自卑、紧张等心理疾病；3、男性性功能障碍可能造成患者不育，对患者的家庭造成严重影响，同时也给患者家属巨大的打击。ED的治疗方法很多，主要包含三个方面外周药物治疗、中枢药物治疗以及基因治疗。外周药物治疗主要是指磷酸二酯酶5抑制剂(比如西地那非)的应用，还包括了罂粟碱、可溶性鸟甘酸环化酶活化剂、Mio激酶激动剂和局部前列地尔的应用。中枢药物治疗则是指使用多巴胺受体激动剂、α肾上腺素能受体拮抗剂、5-羟色胺(5-ΗΤ)受体激动剂、催产素及催产素受体激动剂等药物的治疗。基因治疗是依据离子通道是海绵体平滑肌张力调节的重要物质基础这一基础，通过向海绵体内注射表达hSlo基因的质粒载体 hMaXi-K(pVAX-hSLO)，该质粒在海绵体平滑肌中表达，产生更多的钾离子通道，从而使海绵体舒张。虽然目前治疗ED的方法很多，但以西地那非(万艾可)为代表的磷酸二酯酶-5(PDE4)抑制剂是治疗ED的一线用药，也是最受患者青睐的治疗方法。这些药物口服吸收，服用简便，起效迅速，疗效确切。目前已经上市的西地那非、伐地那非和他达拉非均取得了不俗的市场业绩，其中，西地那非和他达拉非分别为辉瑞和礼来的重磅炸弹，可见这类药物市场巨大。随着PDE-5抑制剂的临床应用，一些潜在的安全性问题也逐渐浮出水面，其中，西地那非和伐地那非在对PDE-5有抑制作用的同时，对于PDE-6也有一定的抑制作用，而 PDE-6影响视网膜的功能，因此这两个药物会对人的视觉造成影响，尤以西地那非的报道居多。他达拉非对PDE-6有很好的选择性，但它对PDE-Il有一定的抑制作用，虽然PDE-Il的临床药理作用未知，但仍存在潜在的风险，有文献报道他达拉非可以引起腰痛，这与PDE-Il 是否有相关性仍需考证。另外，他达拉非的半衰期很长，这很容易使患者在服用其它药物的同时产生药物相互作用，比如硝酸酯类药物与他达拉非合用，会使患者的血压降低过多，进而导致生命危险。目前，PDE-5抑制剂的药理活性也不尽满意。由此可见，研发具有更强的药理活性，并且安全性高的PDE-5抑制剂具有非常重要的意义。
发明内容
本发明提供了一类安全性高的治疗和/或预防性功能障碍疾病的化合物，具体技术方案为，通式(I)所示的化合物
权利要求
1.通式(I )所示的化合物或其药学上可接受的盐
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐 其中，R1代表通过N连接到嘧啶环上的未被取代或被1 4个取代基取代的氮杂环丁烷基、 吡咯烷基、吡啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基或咪唑基，所述取代基选自商素原子、氰基、氨基、羟基、Cp6烷基、Cp6烷氧基、商代Cp6烷基、羟基 CV6烷基或氨基CV6烷基；R2代表未被取代或被1 4个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素原子、氰基、CV6烷基、Cp6烷氧基、卤代Cp6烷基或卤代Cp6烷氧基；R3代表3-8元含氮杂环基Cch6烷基，3-8元含氮杂环基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或 2-氮杂环庚酮。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐 其中，R1选自通过N连接到嘧啶环上的下式基团R2代表下式基团
4.如权利要求2-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐 其中，Z 代表-C0-N(R5)-；R5代表氢原子或甲基。
5.如权利要求2-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐 其中，W 代表-N(R5)-CO-CH2-;R5代表氢原子或甲基。
6.如权利要求2-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐 其中，R4代表羟基或甲基。
7.如权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自
8.含有权利要求1 7任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂，其特征在于包括一种或多种药用载体。
9.如权利要求1 7任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和 /或预防性功能障碍疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的取代的嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、Z或W如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，以及这些化合物在制备治疗和/或预防性功能障碍疾病的药物中的用途。
文档编号C07D403/14GK102372697SQ20111022080
公开日2012年3月14日 申请日期2011年7月26日 优先权日2010年8月19日
发明者黄振华 申请人:山东轩竹医药科技有限公司