专利名称：一种它塞瓦的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种它塞瓦(Tarceva)的制备方法。
背景技术：
它塞瓦由Genetech、OSI、Roche三家公司共同开发，由Roche(罗氏公司)生产， 是用于治疗对至少一种化疗方案失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的创新药物。于2004年11月获得美国FDA批准，并于2005年9月获欧盟批准上市，已于2006年 4月在中国上市。FDA2005年也批准了它塞瓦与吉西他滨联合用于晚期胰腺癌的治疗，成为近10年来首个被批准的晚期胰腺癌治疗药物。它塞瓦为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TK)。其通过在细胞内与三磷酸腺苷竞争结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部分，抑制磷酸化反应，从而阻滞向下游增殖信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖或配体外依赖的HER-1/EG-FR的活性，达到抑制癌细胞增殖作用。作为作用选择性强，毒副作用小的分子靶向制剂，仅仅上市3年，它塞瓦(商品名 特罗凯)2008年的全球销售额就达到了 11. 2亿美元，销售额同比上升23%。它塞瓦的结构式
权利要求
1.一种它塞瓦(Tarceva)的制备方法，其特征在于所述的它塞瓦的制备方法包括如下步骤A.乙二醇单甲醚和甲磺酰氯反应制得中间体1甲磺酸O-甲氧基乙酯)；B.3，4-二羟基苯甲酸乙酯与甲磺酸甲氧基乙酯)生成中间体2 3，4-二甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯；C.将3，4_二 O-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯硝化、氢化还原，得到中间体3 3，4_ 二 (2-甲氧基乙氧基)-5-氨基苯甲酸乙酯；D.3，4-二O-甲氧基乙氧基)-5-氨基苯甲酸乙酯环化后得到中间体4 6，7_ 二 O-甲氧基乙氧基)喹啉酮；E.将6，7_二 O-甲氧基乙氧基)喹啉酮与卤化剂反应得到中间体5 4-卤代-6，7-二 (2-甲氧基乙氧基)喹唑啉；F.4-卤代-6，7-二甲氧基乙氧基)喹唑啉与间氨基苯乙炔反应得到中间体6[6， 7- 二 O-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺；G.[6，7_ 二 O-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺酸化得到产品它塞瓦 (TARCEVA)。
2.如权利要求1的制备方法，其特征在于它包括如下步骤A.乙二醇单甲醚和甲磺酰氯反应制得中间体1甲磺酸O-甲氧基乙酯)；B.3，4-二羟基苯甲酸乙酯与甲磺酸O-甲氧基乙酯)生成中间体23，4-二 O-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯；C.将3，4_二 O-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯溶于有机溶剂中，冷却下，滴加入含有发烟硝酸的有机溶剂，反应生成得到硝化物，将硝化物溶于C1-C5的醇中，加入氢化催化剂，通入氢气还原，得到中间体33，4_ 二甲氧基乙氧基)-5-氨基苯甲酸乙酯；D.3，4-二O-甲氧基乙氧基)-5-氨基苯甲酸乙酯环化后得到中间体4 6，7_ 二 O-甲氧基乙氧基)喹啉酮；E.将6，7_二 O-甲氧基乙氧基)喹啉酮与卤化剂反应得到中间体卤代-6，7-二 (2-甲氧基乙氧基)喹唑啉；F.4-卤代-6，7-二甲氧基乙氧基)喹唑啉与间氨基苯乙炔反应得到中间体6[6， 7- 二 O-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺；G.[6，7_ 二 O-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺酸化得到产品它塞瓦 (TARCEVA)。
3.如权利要求2的制备方法，其特征在于(1)步骤A中，乙二醇单甲醚与甲磺酰氯在缚酸剂存在下反应生产中间体1甲磺酸 O-甲氧基乙酯)；乙二醇单甲醚与甲磺酰氯体积比为2-1 1 ；缚酸剂与甲磺酰氯体积比为 2-1 1 ；(2)步骤B中将3，4_二羟基苯甲酸乙酯加入到水和偶极性溶剂中，在无机碱存在下，搅拌升温，滴加入甲磺酸(2-甲氧基乙酯)反应得到中间体2 3，4_ 二甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯，反应温度为40°C-16(TC ；中间体1与3，4_ 二羟基苯甲酸乙酯摩尔比为 4-2 1 ；(3)步骤C中将3，4-二O-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯溶于有机溶剂中，在冰盐浴冷却，滴加入含有发烟硝酸的有机溶剂，反应生成得到硝化物，将硝化物溶于C1-C5的醇中，加入氢化催化剂，通入氢气还原，得到中间体33，4-二甲氧基乙氧基)-5-氨基苯甲酸乙(4)步骤D中3，4-二O-甲氧基乙氧基)-5-氨基苯甲酸乙酯在甲酸铵和甲酰胺存在下，反应得到中间体46，7_ 二甲氧基乙氧基)喹啉酮；反应温度为40V -160°C ；(5)步骤E6，7_ 二甲氧基乙氧基)喹啉酮与卤化剂反应得到中间体卤代_6， 7-二甲氧基乙氧基)喹啉酮；卤化试剂选自草酰氯、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷，三溴化磷、五溴化磷或三溴氧磷；(6)步骤F将4-卤代-6，7-二O-甲氧基乙氧基)喹啉酮与间氨基苯乙炔在溶剂中， 在有机碱的存在下，反应得到中间体6 [6，7-二甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺；6，7-二甲氧基乙氧基)喹啉酮卤化物与间氨基苯乙炔反应时的溶剂为偶极性溶剂或C1-C5的脂肪醇；(7)步骤G将[6，7-二甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺溶于有机溶剂中，通入经过干燥剂干燥的氯化氢反应得到它塞瓦。
4.如权利要求3的制备方法，其特征在于(1)步骤A中，乙二醇单甲醚与甲磺酰氯在缚酸剂存在下反应生产中间体1甲磺酸 (2-甲氧基乙酯)，其中缚酸剂为吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺或三丙胺；乙二醇单甲醚与甲磺酰氯体积比为1.5-1 1 ；缚酸剂与甲磺酰氯体积比为1.5-0.9 1 ；(2)步骤B中将3，4_二羟基苯甲酸乙酯加入到水和偶极性溶剂中，在无机碱存在下，搅拌升温，滴加入甲磺酸O-甲氧基乙酯)反应得到中间体2 3，4_ 二甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯，反应温度为90°C -100°C，中间体1与3，4_ 二羟基苯甲酸乙酯摩尔比为 2.5-2 1 ；所述偶极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，N，N-二甲基乙酰胺；(3)步骤C中将3，4-二甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯溶于有机溶剂中，在冰盐浴冷却，滴加入含有发烟硝酸的有机溶剂，反应生成得到硝化物，将硝化物溶于C1-C5的醇中，加入氢化催化剂，通入氢气还原，得到中间体3 3，4_ 二 O-甲氧基乙氧基)-5-氨基苯甲酸乙酯，步骤中有机溶剂为卤代烃、醚类、酯类溶剂、C1-C10的有机酸，在硝化过程中冰盐浴冷却温度为-5°C-5°C ；在催化氢化过程中氢化温度为20°C-30°C ；卤代烃为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷；醚类为C4-Cki的醚；酯类为C3-Cki的酯K1-Cki的有机酸为甲酸、乙酸或丙酸K1-C5 的脂肪醇为无水乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇或正丁醇；氢化催化剂为钯碳；(4)步骤D中3，4-二O-甲氧基乙氧基)-5-氨基苯甲酸乙酯在甲酸铵和甲酰胺存在下，反应得到中间体4 6，7_ 二甲氧基乙氧基)喹啉酮；反应温度为80°C-10(TC ；(5)步骤E6，7_二(2-甲氧基乙氧基)喹啉酮与卤化剂反应得到中间体5 4-卤代-6， 7- 二甲氧基乙氧基)喹啉酮；所述卤化试剂与中间体⑷体积重量比为2 20ml/g ；(6)步骤F将4-卤代-6，7-二甲氧基乙氧基)喹啉酮与间氨基苯乙炔在溶剂中， 在有机碱的存在下，反应得到中间体6[6，7_ 二甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺；6，7-二甲氧基乙氧基)喹啉酮卤化物与间氨基苯乙炔反应时的偶极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，N，N-二甲基乙酰胺；C「C5的脂肪醇为无水乙醇、甲醇、 丙醇、异丙醇或正丁醇；所述的有机碱为吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺或三丙胺；(7)步骤G将W，7-二甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺溶于有机溶剂中，通入经过干燥剂干燥的氯化氢反应得到它塞瓦，步骤中有机溶剂为卤代烃、醚类、苯类溶剂、酯类溶剂以及C1-C5脂肪醇。
5.如权利要求1-4之任一的制备方法，其特征在于(1)步骤A中，乙二醇单甲醚与甲磺酰氯在缚酸剂存在下反应生产中间体1甲磺酸 (2-甲氧基乙酯)，其中缚酸剂为为吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺或三丙胺；乙二醇单甲醚与甲磺酰氯体积比为1.5-1 1 ；缚酸剂与甲磺酰氯体积比为1.5-0.9 1 ；(2)步骤B中将3，4_二羟基苯甲酸乙酯加入到水和偶极性溶剂中，在无机碱存在下，搅拌升温，滴加入甲磺酸O-甲氧基乙酯)反应得到中间体2 3，4_ 二甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯，反应温度为90°C -100°C，中间体1与3，4_ 二羟基苯甲酸乙酯摩尔比为 2. 5-2 1 ；所述偶极性溶剂为N，N- 二甲基甲酰胺；(3)步骤C中将3，4_二甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯溶于有机溶剂中，在冰盐浴冷却，滴加入含有发烟硝酸的有机溶剂，反应生成得到硝化物，将硝化物溶于C1-C5的醇中，加入氢化催化剂，通入氢气还原，得到中间体3 3，4_ 二 O-甲氧基乙氧基)-5-氨基苯甲酸乙酯，步骤中有机溶剂为卤代烃、醚类、酯类溶剂、C1-C10的有机酸，在硝化过程中冰盐浴冷却至_5°C -5°C ；在催化氢化过程中氢化温度为20-30°C ；有机溶剂为乙酸乙酯；CfC5的脂肪醇为无水乙醇；氢化催化剂为为5%钯碳，催化剂用量为中间体2重量的-10% ；(4)步骤D中3，4-二O-甲氧基乙氧基)-5-氨基苯甲酸乙酯在甲酸铵和甲酰胺存在下，反应得到中间体46，7_ 二甲氧基乙氧基)喹啉酮；反应温度为80°C-10(TC ；(5)步骤E6，7_ 二甲氧基乙氧基)喹啉酮与卤化剂反应得到中间体卤代_6， 7-二甲氧基乙氧基)喹啉酮；反应步骤E中卤化试剂为草酰氯；所述卤化试剂与中间体(4)体积重量比为2 20ml/g ；中间体4与卤化试剂卤化反应过程中加入溶剂，反应温度卤化试剂回流温度下进行反应；为卤代烃、醚类、苯类溶剂、酯类溶剂；(6)步骤F将4-卤代-6，7-二O-甲氧基乙氧基)喹啉酮与间氨基苯乙炔在溶剂中， 在有机碱的存在下，反应得到中间体6 [6，7-二甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺；6，7-二甲氧基乙氧基)喹啉酮卤化物与间氨基苯乙炔反应时采用偶极性溶剂或C1-C5-的脂肪醇；偶极性溶剂为N，N- 二甲基甲酰胺；脂肪醇为无水乙醇；所述的有机碱为吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺或三丙胺；其反应于溶剂回流温度下反应；(7)步骤G将W，7-二甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺溶于有机溶剂中，通入经过干燥剂干燥的氯化氢反应得到它塞瓦，步骤中有机溶剂为卤代烃、醚类、苯类溶剂、酯类溶剂以及C1-C5脂肪醇，其中卤代烃为二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷；醚类为四氢呋喃、乙醚；酯类为乙酸乙酯；脂肪醇为无水乙醇；苯类溶剂为苯、甲苯、二甲苯；反应温度控制在20°C -40°C ；干燥剂为浓硫酸。
6.一种3，4-二 O-甲氧基乙氧基)-5-氨基苯甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤将3，4_ 二甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯溶于有机溶剂中，在冰盐浴冷却，滴加入含有发烟硝酸的有机溶剂，反应生成得到硝化物，将硝化物溶于C1-C5W醇中，加入氢化催化剂，通入氢气还原，得到中间体3 3，4_ 二甲氧基乙氧基)-5-氨基苯甲酸乙酯。
7.如权利要求6的制备方法，其特征在于，所述方法步骤中，溶解3，4_ 二甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯的有机溶剂和含有发烟硝酸的有机溶剂为商代烃、醚类、酯类溶剂或C1-Cltl的有机酸；在硝化过程中冰盐浴冷却至-10°C -20°C ；C1-C5的脂肪醇为无水乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇或正丁醇；在催化氢化过程中氢化温度为0°C -50°C。
8.如权利要求7的制备方法，其特征在于，在硝化过程中冰盐浴冷却至-5°C -50C ；在催化氢化过程中氢化温度为20°C -30°C。
9.如权利要求8的制备方法，其特征在于，卤代烃为二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷；醚类为四氢呋喃、乙醚；酯类为乙酸乙酯K1-Ciq的有机酸为甲酸、乙酸、丙酸；氢化催化剂为钯碳。
10.如权利要求7-9之任一的制备方法，其特征在于，有机溶剂是乙酸乙酯或C1-C5的醇，C1-C5的醇优选乙醇，氢化催化剂为钯碳，钯碳优选 5%的钯碳，催化剂用量为3，4_ 二甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯重量的1%-10%。
全文摘要
本发明提供了一种它塞瓦(Tarceva)的制备方法，该方法以3，4-二羟基苯甲酸乙酯为原料为起始原料，经过与乙二醇单甲醚酯化反应、然后进行硝化、还原、缩合成环，卤化后与间氨基苯乙炔反应，再通入干燥的氯化氢气体后生成它塞瓦。本发明的工艺路线反应条件温和，整条路线收率较高，反应条件温和，后处理非常简便，易于进行工业化生产。
文档编号C07D239/94GK102321033SQ20111024152
公开日2012年1月18日 申请日期2011年8月22日 优先权日2011年8月22日
发明者仲汉根, 宋芳 申请人:江苏辉丰农化股份有限公司