专利名称：一种制备甲酰阿地咪的方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体的说是涉及一种制备甲酰阿地咪的方法。
背景技术：
肿瘤是威胁人类健康的主要疾病之一，而化学治疗是治疗恶性肿瘤的主要手段之一。近年来，随着化疗药物不断问世，临床肿瘤治疗水平已有了很大提高，但肿瘤细胞的多药耐药性(multi-drug residence, MDR)在肿瘤化学治疗过程中的负面影响也日益显现。据美国癌症协会估计，超过90%的肿瘤患者的死亡在不同程度上与耐药性的产生有关，肿瘤细胞的多药耐药性已成为造成临床治疗肿瘤失败的主要原因之一(Molecular and Cellular Biology of Multidrug Resistance in Tumor Cells ；Robinson, I.B., Ed.； Plenum Press =New York，1991)。因此，如何有效克服肿瘤细胞多药耐药性的产生已成为肿瘤治疗中亟待解决的重要问题之一。1993 年 McAlpine 等发现真菌 Aspergillus fischerii (var. brasiliensis)的提取物中的三种成分阿地咪((-)-ardeemin)、乙酰阿地咪(5-N_acetylardeemin)和1 羟基乙酰阿地咪(Mb-hydroxy-5-N-acetylardeemin)能够逆转肿瘤细胞耐药，恢复对长春新碱耐药的肿瘤细胞株对药物的敏感性，其中乙酰阿地咪的MDR逆转作用比传统的逆转多药耐药试剂钙拮抗剂维拉帕米(verapamil)强十倍(Hochlowski，J. E et al. J Antibiot(Tokyo). 1993,46,380 ；Karwowski, J. P. et al. J Antibiot(Tokyo). 1993,46, 374)。随后，Danishefsky等在对乙酰阿地咪2的药理活性及其作用机制的研究中发现， 乙酰阿地咪可通过抑制P-糖蛋白的功能，阻滞药物外排，增加药物在细胞内的集聚，从而逆转肿瘤细胞对药物的耐受。在体外培养的白血病耐药细胞株、肺癌耐药细胞株以及小鼠 P388白血病荷瘤模型中，乙酰阿地咪均能显著降低肿瘤细胞对抗肿瘤药物的抗药性，且其全身毒性作用显著低于维拉帕米(Chou, T.C.et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998,95, 8369)。鉴于乙酰阿地咪良好的逆转肿瘤耐药活性和较小的毒副作用，该化合物极有希望被开发用于在抗肿瘤治疗中克服肿瘤细胞的耐药性，是具有潜在药用价值的明星分子，其合成也引起了合成化学家和药物学家的关注。由于从真菌发酵液和菌丝体中提取分离乙酰阿地咪难度较大，且收率低，因此人们采用合成方法获得乙酰阿地咪。申请号为200910164330. 3的中国专利中公开了，在进行阿地咪及其衍生物的全合成及生物活性研究过程中发现阿地咪的人工合成衍生物甲酰阿地咪((-)-5-N-f0rmalardeemin)的肿瘤细胞抑制活性较乙酰阿地咪更强，同时，该化合物与其他抗肿瘤药物如阿霉素、长春新碱等联用时，对肿瘤细胞的增敏作用和逆转耐药作用也显著高于乙酰阿地咪，具有进一步开发成为肿瘤治疗药物的前景。其中，阿地咪、乙酰阿地咪、1 羟基乙酰阿地咪和甲酰阿地咪的化学结构如下
权利要求
1. 一种制备甲酰阿地咪的方法，其特征在于，包括步骤1、在强碱性盐和含银试剂作用下，式I所示化合物与三正丁基(3-甲基-2-丁烯基)锡反应生成式II所示化合物；步骤2、式II所示化合物脱除Boc保护基生成式III所示化合物； 步骤3、在有机碱和偶联试剂作用下，式III所示化合物与N-芴甲氧羰酰基-2氨基异丁酸发生偶联反应，生成式IV所示化合物；步骤4、式IV所示化合物中的吲哚氮原子被甲基保护，得到式V所示化合物； 步骤5、在有机碱作用下，式V所示化合物发生环化反应生成式VI所示化合物； 步骤6、在有机强碱作用下，式VI所示化合物与邻叠氮苯甲酸酐反应，得到式VII所示化合物；步骤7、在还原剂的作用下，式VII所示化合物发生还原反应，然后环合得到式VIII所示化合物；步骤8、在氧化剂的作用下，式VIII所示化合物发生氧化反应生成甲酰阿地咪；
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1所述强碱性盐为碳酸铯、叔丁醇钾、氟化钾或氟化铯。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1所述含银试剂为高氯酸银、四氟硼酸银、碳酸银、氟化银、三氟醋酸银、三氟甲磺酸银、对甲苯磺酸银或七氟丁酸银。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1所述反应溶剂为二氯甲烷、四氧呋喃、乙醚，所述反应温度为_78°C 0°C。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2所述脱除Boc保护基具体为式 II所示化合物与三氟醋酸、三甲基碘硅烷或稀盐酸反应。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤3所述偶联试剂为N，N'- 二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、1- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基苯并三氮唑或向山试剂中的一种或几种，所述有机碱为三乙胺、N-甲基吗啉或二异丙基乙基胺。
7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤4所述甲基保护具体为式IV所示化合物依次与碳酸铯和碘甲烷反应或依次与甲醛和氰基硼氢化钠反应。
8.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤5所述有机碱为吗啉或二乙胺。
9.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤6所述有机强碱为正丁基锂或六甲基二硅基胺基钠。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤8所述氧化剂为活性二氧化锰或氯铬酸吡啶盐。
全文摘要
本发明涉及药物化学领域，公开了一种制备甲酰阿地咪的方法。本发明提供的制备甲酰阿地咪的方法合成路线短、反应步骤少，而且甲酰阿地咪的收率高。实验表明本发明所述制备方法甲酰阿地咪的收率可达30％以上，可用于甲酰阿地咪的大量制备，满足对甲酰阿地咪进一步开展药效学研究的需要。此外，本发明所述制备方法操作简单，原料及试剂都廉价易得，适于工业化生产。
文档编号C07D487/22GK102276615SQ20111024804
公开日2011年12月14日 申请日期2011年8月26日 优先权日2011年8月26日
发明者宋颢, 王雨, 秦勇 申请人:四川大学