专利名称：一种制备(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法
技术领域：
本发明属于有机合成领域，涉及医药莫西沙星侧链中间体的制备方法，具体涉及一种制备(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法。
背景技术：
莫西沙星(moxifloxacin)(化学名称I-环丙基-6-氟-1,4-ニ氢-7_[4aS,7aS)-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉酸)系德国Bayer公司研发的第四代氟喹诺酮类抗生素，具有广泛的抗菌作用，能有效的治疗多种细菌引起的感染，对革兰阳性菌，包括链球菌、黄金色葡萄菌、酿脓链球菌，比司帕沙星和环丙沙星具有更好抗菌活性。式I是莫西沙星的侧链，即合成莫西沙星的关键中间体(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶。
权利要求
1.一种制备(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，反应式如下
2.根据权利要求I所述的方法，其特征在于步骤I)所述的催化剂选自5%钯碳或10%钯碳，催化剂的用量相对于式VII化合物6-苄基-吡咯[3，4-b]吡啶-5，7- ニ酮的质量比为I : 10 100;所述的酸性溶剂中含有质量浓度为I 100%的有机酸或I 20%的无机酸，余量为水或有机溶剂；所述的有机酸选自三氟こ酸、こ酸、丙酸或丁酸；所述的无机酸选自盐酸、硫酸或磷酸；所述的有机溶剂选自甲醇、こ醇、丙酮、四氢呋喃、甲苯、こニ醇ニ甲醚或ニ氧六环；溶剂用量相对于式VII化合物的质量比为5 100 I;反应压カI IOMPa ;反应温度20 100°C ;反应时间I 10小时。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的酸性溶剂选自三氟こ酸、こ酸、丙酸、丁酸、盐酸、硫酸或磷酸的水溶液，溶剂用量相对于式VII化合物的质量比为5 20 I ;反应压カ2 4MPa ;反应温度20 40°C ;反应时间I 4小时。
4.根据权利要求I所述的方法，其特征在于步骤2)所用的溶剂选自无水こ醇、无水甲醇、异丙醇、四氢呋喃或其混合物，溶剂用量相对于式VI所示的化合物6-苄基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡啶的质量比为I 50 I ;所述的金属硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙、氰基硼氢化钠或其混合物；金属硼氢化物用量相对于式VI所示的化合物的摩尔比为I 10 I ;金属硼氢化物的复配物中金属硼氢化物与复配剂碘、酸或甲醇的摩尔比为I : I 5;当采用酸作复配剂时，所述的酸选自醋酸、三氟乙酸、稀硫酸或路易斯酸。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤2)中溶剂用量相对于式VI所示的化合物的质量比为I 10 I ;金属硼氢化物用量相对于式VI所示的化合物的摩尔比为I 5 : I。反应温度为-10 100°C ;反应时间为I 24小时。
6.根据权利要求I所述的方法，其特征在于步骤3)中将式V所示的化合物6-苄基-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶在极性溶剂中与手性拆分剂成盐，形成非对应异构体，进而拆分得到式IV所示的化合物(S，S)-6-苄基-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶；所述的手性拆分剂选自(S)-扁桃体酸、(R)-扁桃酸、(lR)-(-)-樟脑-10-磺酸、(lS)-(+)_樟脑-10-磺酸、L-古龙酸，D-古龙酸、L- (+)-酒石酸或D-(-)-酒石酸；拆分剂用量相对于式V所示的化合物的摩尔比为I 3 I ;所述的极性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或上述溶剂的混合物，溶剂用量相对于式V所示 的化合物的质量比为5 10 I。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于步骤3)中所述的手性拆分剂选自(IS)- (+)-樟脑-10-磺酸、L-古龙酸、D-古龙酸、L- (+)-酒石酸或D-(-)-酒石酸。
8.根据权利要求I所述的方法，其特征在于步骤4)中所述的酰氯选自甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、乙酰氯或苯甲酰氯；所述的酸酐选自醋酸酐或BOC酸酐；酰氯或酸酐的用量相对于式IV所示的化合物(S，S) -6-苄基-八氢-吡咯的摩尔比为I 3 I ;所述的溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜；所述的缚酸剂选自三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。
9.根据权利要求I所述的方法，其特征在于步骤5)中所述的钯碳催化剂选自5%钯碳或10%钯碳，催化剂的用量与原料的质量比为I : 10 100;所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、四氢呋喃、甲苯、二氧六环或上述溶剂的混合物；用以氢解苄基的氢源选自氢气、甲酸、甲酰胺、甲酸铵或环己二烯；反应温度为20 40°C ;反应压力I 2MPa ;反应时间8 10小时。
10.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，步骤6)中所述的强碱选自氢氧化钠或氢氧化钾，所述的强酸选自浓盐酸或三氟乙酸；强碱的用量相对于式II所示的化合物的摩尔比为I 3 I ;强酸的用量相对于式II所示的化合物的为I 5 : I ;反应温度O 100。。。
全文摘要
本发明公开了一种制备(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，以吡啶二羧酸为原料经过脱水、氨解、环合、吡啶环加氢、酰亚胺还原、手性拆分、氨基酰胺化、加氢脱苄基、脱酰胺基得到目的产物。其中吡啶环加氢反应在低温低压条件下短时间完成；酰亚胺还原反应中采用廉价还原剂，条件温和、产率高、成本低、安全可靠；加氢脱苄基反应在常温常压下进行，避免了副产物的生成，并降低能耗。本发明所提供的制备方法工艺简单、成本低廉、反应条件温和容易控制，生产过程安全可靠、适合于工业化生产。
文档编号C07D471/04GK102964346SQ20111025738
公开日2013年3月13日 申请日期2011年9月1日 优先权日2011年9月1日
发明者李学敏, 王瑛, 尉宏伟, 苗雨, 黄振斌 申请人:中国中化股份有限公司, 沈阳化工研究院有限公司