专利名称：一种具有流感病毒神经氨酸酶抑制活性的环己烯化合物及其制备方法以及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新的环己烯化合物，或此类化合物药学上可接受的盐，它们的制备方法，以及它们作为流感病毒神经氨酸酶抑制剂预防或治疗流感疾病的应用。
背景技术：
流行性感冒是由流感病毒引起的一种全球性的感染性疾病，一直严重影响着人类的正常生活，给人类社会的安定带来了极大的威胁。目前，流感病毒预防与治疗的主要手段是使用神经氨酸酶抑制剂药物，该药物是以流感病毒表面的神经氨酸酶(NA)为靶点。神经氨酸酶是一种呈蘑菇型的四聚体糖蛋白， 在流感病毒完成复制脱离宿主细胞的过程中，神经氨酸酶起着重要的作用。当流感病毒通过血凝素进入宿主细胞并复制后，成熟的病毒细胞表面的血凝素通过唾液酸与宿主的细胞膜联系，由于神经氨酸酶具有酶活性，能水解唾液酸残基，最终促使病毒细胞脱离宿主。因此，有效地抑制神经氨酸酶，即可阻止流感病毒在体内的传播。Von Itzstein, M.等人在专利 TO9116320 中，及 Colman，P. M.等人在 TO9206691中公开了与神经氨酸酶结合的化合物，并表明其具有体内抗病毒活性。Babu，S. Y.等人在美国专利US5602277中公开了某些苯衍生物可作为流感病毒神经氨酸酶抑制剂。美国Gilead sciences公司在专利W09626933中公开了可作为神经氨酸酶抑制剂的六元环化合物。Chand，P.等人在W09933781中公开了具有神经氨酸酶抑制活性的五元环化合物。此外，Xu等对近年来发展的神经氨酸酶抑制剂做了综述(Curr. Med. Chem. 2007，14，2872-2891 ；J. Int. Pharm. Res. 2010, 37, 241-248)。然而，在公开的报道中，未见有合成C-4’位含有烷基与酰胺基取代的环己烯化合物，以及该类新化合物流感病毒神经氨酸酶抑制活性的研究。为了避免流感病毒的变异，需要开发新的化合物作为流感病毒神经氨酸酶抑制齐U，以用于制备治疗或预防流感病毒的药物。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明为寻找更多具有流感病毒神经氨酸酶抑制活性的新抑制剂，提供了一类新的C-4’位含有烷基与酰胺基取代的环己烯化合物及其合成方法，同时对其进行了初步的流感病毒神经氨酸酶抑制活性测试。本发明的第一方面提供了通式I表示的化合物
R2HN R3式I
或其药学上可接受的盐，以及解析的对映异构体与纯化的非对映体，其中R1 是 H 或 Ch2 烷基；R2 是 H，-C (0)Rla，-C (O) ORla 或-S (O)2Rlb,其中 Rla 是 H 或 C1^ 烷基，Rlb 是选自 H 或
(V6烷基，C1^6卤代烷烃，苯基或芳基的基团；R3是氣基，Cu烧基取代的氣基，齒素，轻基，疏基，狐基，硝基或氛基；R4 是-(CH2)nC02H，- (CH2)nP (O) (OH)2, - (CH2)nC02Rla，- (CH2)nP (0) (ORla) 2，其中 Rla 是H或CV6烷基，η是O到4的整数，或以上羧酸与膦酸基团的盐。本发明通式I的化合物对流感病毒神经氨酸酶有一定的抑制作用。本发明的另一方面提供了制备通式I化合物的具有通式5的中间体化合物
权利要求
1.一种由以下通式I表示的化合物
2.根据权利要求I所述的化合物、或其药学上可接受的盐，以及解析的对映异构体与纯化的非对映体，其中所述药学上可接受的盐是选自以下组中的酸所形成的盐盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、高氯酸、氢溴酸、乙酸、苯甲酸和对甲苯磺酸。
3.根据权利要求I所述的化合物、或其药学上可接受的盐，以及解析的对映异构体与纯化的非对映体，其中取代基R4的所述盐是钠盐、钾盐或铵盐。
4.根据权利要求I 3任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，以及解析的对映异构体与纯化的非对映体，其中 R1是H或CV8烷基；R2 是 H，-C (O) Rla, -C (O) ORla 或-S (O) 2Rlb，其中 Rla 是 H 或 C1^4 烷基，Rlb 是 H、C卜6 烷基、卤代烷烃、或取代或未取代的苯基； R3是氨基，CV4烷基取代的氨基，Cl，Br，羟基，巯基，胍基，硝基或氰基；以及R4 是-(CH2)nC02H，- (CH2)nP (O) (OH)2, - (CH2)nC02Rla，- (CH2)nP (0) (ORla) 2，其中 Rla 是 H 或CV6烷基，η是O到2的整数，或以上羧酸与膦酸基团的铵盐、钠盐、钾盐。
5.根据权利要求I 3任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，以及解析的对映异构体与纯化的非对映体，其中 R1是H、甲基、乙基、1_丙基、2_丙基、2_甲基_1_乙基，1_ 丁基、2_ 丁基、2_甲基_1_丙基、叔丁基、I-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、2-戊基、3-戊基、I-己基、I-庚基、I-羊基或2_乙基己基； R2是H，-C(O)Rla, -C(O)ORla或-S(O)2Rlb,其中Rla是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，Rlb是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、三氯甲基、或对甲基苯基； R3是氨基，二乙基氨基，Cl ,Br，羟基，巯基，胍基，硝基或氰基；R4 是-(CH2)2CO2H, -CH2CO2H, -CO2H, -(CH2)4P(O) (OH)2, -(CH2)3P(O) (OH)2, -(CH2)2P(O)(OH) 2，-CH2P (O) (OH) 2，- (CH2) 4Ρ (O) (ORla) 2，- (CH2) 3Ρ (O) (ORla) 2，- (CH2) 2Ρ (O) (ORla) 2，-CH2P (O)(ORla)2，其中Rla是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，或以上羧酸与膦酸基团的铵盐、钠盐、钾盐。
6.根据权利要求I 3任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，以及解析的对映异构体与纯化的非对映体，其中所述化合物选自 ( + )-4-(1-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-氨基-I-环己烯羧酸， (±) -4-(1-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-氨基-I-环己烯羧酸钠， (±)-4-(1-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-氨基-I-环己烯羧酸盐酸盐， (±)-4-(1-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-胍基-I-环己烯羧酸， ( + )-4-(1-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-胍基-I-环己烯羧酸钠， (±)-4-(1-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-胍基-I-环己烯羧酸盐酸盐， ( + )-4-(1-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-二乙基氨基-I-环己烯羧酸， (±) -4-(1-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5- 二乙基氨基-I-环己烯羧酸钠， (±)-4-(1-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-二乙基氨基-I-环己烯羧酸盐酸盐， (4S，5S)-4-((S)-l-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-氨基_1_环己烯羧酸， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-氨基-I-环己烯羧酸钠， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-氨基-I-环己烯羧酸盐酸盐， (4S，5S)-4-((S)-l-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-羟基-I-环己烯羧酸， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-硝基-I-环己烯羧酸， (4S，5S)-4-((S)-l-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-胍基-I-环己烯羧酸， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-胍基-I-环己烯羧酸钠， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-胍基-I-环己烯羧酸盐酸盐， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5- 二乙基氨基_1_环己烯羧酸， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5- 二乙基氨基-I-环己烯羧酸钠， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5- 二乙基氨基_1_环己烯羧酸盐酸盐， (4S，5S)-4-((S)-l-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-氰基_1_环己烯羧酸， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-巯基-I-环己烯羧酸， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-氨基-I-环己烯羧酸对甲苯磺酸盐，(4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-胍基-I-环己烯羧酸对甲苯磺酸盐，(4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5- 二乙基氨基_1_环己烯羧酸对甲苯磺酸盐， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-2-乙基丁基)-5-氨基-I-环己烯羧酸， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-2-甲基丙基)-5-氨基-I-环己烯羧酸， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基乙基)-5-氨基-I-环己烯羧酸， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基丙基)-5-氨基-I-环己烯羧酸， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基丁基)-5-氨基-I-环己烯羧酸， (4S，5S)-4-((S)-l-乙酰胺基-2-甲基丁基)-5-胍基-I-环己烯羧酸， (4S，5S)-4-((S)-l-乙酰胺基-2-乙基丁基)-5-胍基-I-环己烯羧酸， (4S，5S)-4-((S)-l-乙酰胺基-2-甲基丙基)-5-胍基-I-环己烯羧酸， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基乙基)-5-胍基-I-环己烯羧酸， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基丙基)-5-胍基-I-环己烯羧酸， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基丁基)-5-胍基-I-环己烯羧酸，(4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-2-乙基丁基)-5- 二乙基氨基_1_环己烯羧酸， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-2-甲基丙基)-5- 二乙基氨基_1_环己烯羧酸， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基乙基)-5- 二乙基氨基-I-环己烯羧酸， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基丙基)-5- 二乙基氨基-I-环己烯羧酸， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基丁基)-5- 二乙基氨基-I-环己烯羧酸， (4R，5R)-4-((S)-l-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_氨基_1_环己烯羧酸， (4R，5R) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_氨基-I-环己烯羧酸钠， (4R，5R) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_氨基-I-环己烯羧酸盐酸盐， (4R，5R)-4-((S)-l-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_氨基_1_环己烯羧酸对甲苯磺酸盐，(4R，5R)-4-((S)-l-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_胍基-I-环己烯羧酸， (4R，5R)-4-((S)-l-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_胍基-I-环己烯羧酸钠， (4R，5R)-4-((S)-l-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_胍基-I-环己烯羧酸盐酸盐， (4R，5R)-4-((S)-l-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_胍基-I-环己烯羧酸对甲苯磺酸盐， (4R，5R) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_ 二乙基氨基_1_环己烯羧酸， (4R，5R) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_ 二乙基氨基_1_环己烯羧酸钠， (4R，5R) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_ 二乙基氨基_1_环己烯羧酸盐酸盐，(4R，5R) -4-(⑶-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5- 二乙基氨基_1_环己烯羧酸对甲苯磺酸盐， (4R，5R)-4-((S)-l-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_羟基-I-环己烯羧酸， (4R，5R)-4-((S)-l-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_氰基_1_环己烯羧酸， (4R，5R)-4-((S)-l-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_巯基-I-环己烯羧酸， (4R，5R)-4-((S)-l-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_硝基-I-环己烯羧酸， (±) -4-(1-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-氨基-I-环己烯膦酸， ( + )-4-(1-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-氨基-I-环己烯膦酸二铵， (±)-4-(1_乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-氨基-I-环己烯膦酸二钠， (±)-4-(1_乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-氨基-I-环己烯膦酸二铵盐酸盐， (±)-4-(1-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-胍基-I-环己烯膦酸， (±)-4-(1_乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-胍基-I-环己烯膦酸二铵， (±)-4-(1-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-胍基-I-环己烯膦酸二钠， (±)-4-(1-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-胍基-I-环己烯膦酸二铵盐酸盐， (±)-4-(1_乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-二乙基氨基-I-环己烯膦酸， ( + )-4-(1-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5- 二乙基氨基-I-环己烯膦酸二铵， (±) -4-(1-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5- 二乙基氨基-I-环己烯膦酸二钠， (±) -4-(1-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5- 二乙基氨基-I-环己烯膦酸二铵盐酸盐， (4R，5R) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_氨基-I-环己烯膦酸， (4R，5R) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_氨基-I-环己烯膦酸二铵， (4R，5R) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_氨基-I-环己烯膦酸二钠， (4R，5R)-4-((S)-l-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_氨基_1_环己烯膦酸二铵盐酸盐， (4R，5R)-4-((S)-l-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_氨基_1_环己烯膦酸二钠盐酸盐，(4R，5R) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_氨基-I-环己烯膦酸二铵对甲苯磺酸盐， (4R，5R) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_氨基-I-环己烯膦酸二钠对甲苯磺酸盐， (4R，5R)-4-((S)-l-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_胍基-I-环己烯膦酸， (4R，5R)-4-((S)-l-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_胍基-I-环己烯膦酸二铵， (4R，5R)-4-((S)-l-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_胍基-I-环己烯膦酸二钠， (4R，5R)-4-((S)-l-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_胍基-I-环己烯膦酸二铵盐酸盐， (4R，5R)-4-((S)-l-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_胍基-I-环己烯膦酸二钠盐酸盐， (4R，5R) -4-(⑶-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-胍基_1_环己烯膦酸二铵对甲苯磺酸 盐， (4R，5R) -4-(⑶-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-胍基_1_环己烯膦酸二钠对甲苯磺酸盐， (4R，5R) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_ 二乙基氨基-I-环己烯膦酸， (4R，5R) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_ 二乙基氨基_1_环己烯膦酸二铵， (4R，5R) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_ 二乙基氨基-I-环己烯膦酸二钠， (4R，5R) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_ 二乙基氨基_1_环己烯膦酸二铵盐酸盐， (4R，5R) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_ 二乙基氨基_1_环己烯膦酸二钠盐酸盐， (4R，5R) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_ 二乙基氨基_1_环己烯膦酸二铵对甲苯磺酸盐， (4R，5R) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_ 二乙基氨基_1_环己烯膦酸二钠对甲苯磺酸盐， (4R，5R) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_巯基-I-环己烯膦酸， (4R，5R)-4-((S)-l-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_羟基-I-环己烯膦酸， (4R，5R) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_氰基-I-环己烯膦酸， (4R，5R)-4-((S)-l-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_硝基-I-环己烯膦酸， (4R，5R)-4-((S)-l-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_巯基-I-环己烯膦酸二铵， (4R，5R)-4-((S)-l-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_羟基-I-环己烯膦酸二铵， (4R，5R) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_氰基-I-环己烯膦酸二铵， (4R，5R)-4-((S)-l-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_硝基-I-环己烯膦酸二铵， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-氨基-I-环己烯膦酸， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-氨基-I-环己烯膦酸二铵， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-氨基-I-环己烯膦酸二钠， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-氨基-I-环己烯膦酸二铵盐酸盐， (4S，5S)-4-((S)-l-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-氨基_1_环己烯膦酸二钠盐酸盐， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-氨基-I-环己烯膦酸二铵对甲苯磺酸盐，(4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-氨基-I-环己烯膦酸二钠对甲苯磺酸盐， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-胍基-I-环己烯膦酸， (4R，5R)-4-((S)-l-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_胍基-I-环己烯膦酸二铵， (4S，5S)-4-((S)-l-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-胍基-I-环己烯膦酸二钠， (4S，5S)-4-((S)-l-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-胍基-I-环己烯膦酸二铵盐酸盐， (4S，5S)-4-((S)-l-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-胍基-I-环己烯膦酸二钠盐酸盐， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-胍基_1_环己烯膦酸二铵对甲苯磺酸盐， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-胍基_1_环己烯膦酸二钠对甲苯磺酸盐， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5- 二乙基氨基-I-环己烯膦酸， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5- 二乙基氨基_1_环己烯膦酸二铵， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5- 二乙基氨基-I-环己烯膦酸二钠， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5- 二乙基氨基_1_环己烯膦酸二铵盐酸盐， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5- 二乙基氨基_1_环己烯膦酸二钠盐酸 盐， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5- 二乙基氨基_1_环己烯膦酸二铵对甲苯磺酸盐， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5- 二乙基氨基_1_环己烯膦酸二钠对甲苯磺酸盐， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-巯基-I-环己烯膦酸， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-羟基-I-环己烯膦酸， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-氰基-I-环己烯膦酸， (4S，5S)-4-((S)-l-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-硝基-I-环己烯膦酸， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-巯基-I-环己烯膦酸二铵， (4S，5S)-4-((S)-l-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-羟基-I-环己烯膦酸二铵， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-氰基-I-环己烯膦酸二铵，以及 (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-硝基-I-环己烯膦酸二铵。
(4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-2-甲基丁基)-5-氨基-I-环己烯膦酸二铵， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-2-乙基丁基)-5-氨基-I-环己烯膦酸二铵， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-2-甲基丙基)-5-氨基-I-环己烯膦酸二铵， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基乙基)-5-氨基-I-环己烯膦酸二铵， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基丙基)-5-氨基-I-环己烯膦酸二铵， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基丁基)-5-氨基-I-环己烯膦酸二铵， (4S，5S)-4-((S)-l-乙酰胺基-2-甲基丁基)-5-胍基-I-环己烯膦酸二铵， (4S，5S)-4-((S)-l-乙酰胺基-2-乙基丁基)-5-胍基-I-环己烯膦酸二铵， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-2-甲基丙基)-5-胍基-I-环己烯膦酸二铵，(4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基乙基)-5-胍基-I-环己烯膦酸二铵， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基丙基)-5-胍基-I-环己烯膦酸二铵， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基丁基)-5-胍基-I-环己烯膦酸二铵， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-2-甲基丁基)-5- 二乙基氨基_1_环己烯膦酸二铵， (4S, 5S) -4- ((S) -I-乙酸胺基-2-乙基丁基)-5- 二乙基氨基-1-环己烯勝酸二铵， (4S, 5S) -4-( (S) -I-乙酰胺基-2-甲基丙基)-5- 二乙基氨基-1-环己烯膦酸二铵， (45.55)-4-((S)-I-乙酰胺基乙基)-5_ 二乙基氨基-I-环己烯膦酸二铵， (45.55)-4-((S)-I-乙酰胺基丙基)-5_ 二乙基氨基-I-环己烯膦酸二铵， (4S, 5S) -4-( (S) -I-乙酰胺基丁基)-5- 二乙基氨基-I-环己烯膦酸二铵，(4R，5S) -4- ((S)-I-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁基)-5-硝基-I-环己烯羧酸乙酯， (4S，5R) -4- ((S)-I-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁基)-5-硝基-I-环己烯羧酸乙酯， (±) -4-(1-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁基)-5-硝基-I-环己烯羧酸乙酯， (4R, 5S) -4-(⑶-I- (4-甲基苯基磺酰胺基)-3-甲基丁基)-5-硝基_1_环己烯羧酸乙酯， (4R，5S)-4-((S)-l-(4-甲基苯基磺酰胺基)-3-甲基丁基)_5_氨基-I-环己烯羧酸乙酯， (4S, 5R) -4- ((S)-I-(4-甲基苯基磺酰胺基)-3-甲基丁基)_5_硝基_1_环己烯羧酸乙酯， (4S，5R)-4-((S)-l-(4-甲基苯基磺酰胺基)-3-甲基丁基)_5_氨基-I-环己烯羧酸乙酯， (±)-4-(1-(4_甲基苯基磺酰胺基)-3-甲基丁基)-5-硝基-I-环己烯羧酸乙酯 (4R，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-硝基-I-环己烯羧酸乙酯， (4S，5R) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-硝基-I-环己烯羧酸乙酯， (±) -4-(1-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-硝基-I-环己烯羧酸乙酯， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-氨基-I-环己烯羧酸乙酯， (4R，5R) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_氨基-I-环己烯羧酸乙酯， (±) -4-(1-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-氨基-I-环己烯羧酸乙酯， (4S, 5R) -4- ((S) -I-叔丁氧擬基氨基-3-甲基丁基)-5-硝基-1-环己烯勝酸二乙酯， (4R, 5S) -4- ((S) -I-叔丁氧擬基氨基-3-甲基丁基)-5-硝基-I-环己烯勝酸二乙酯， (±)-4-(1_叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁基)-5-硝基-I-环己烯膦酸二乙酯， (4S，5R) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-硝基-I-环己烯膦酸二乙酯， (4R，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-硝基-I-环己烯膦酸二乙酯， (±) -4-(1-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-硝基-I-环己烯膦酸二乙酯， (4R，5R) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)_5_氨基-I-环己烯膦酸二乙酯， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-氨基-I-环己烯膦酸二乙酯， (4S，5S) -4- ((S)-I-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-硝基-I-环己烯膦酸二乙酯，以及 (±) -4-(1-乙酰胺基-3-甲基丁基)-5-氨基-I-环己烯膦酸二乙酯。
7.一种由以下通式5表示的中间体
8.根据权利要求7所述的中间体、或其药学上可接受的盐，以及解析的对映异构体与纯化的非对映体，其中 R1是H或CV8烷基；以及R4 是-(CH2)nC02H，- (CH2)nP (O) (OH)2, - (CH2)nC02Rla，- (CH2)nP (0) (ORla) 2，其中 Rla 是 H 或CV6烷基，η是O到2的整数，或以上羧酸与膦酸基团的铵盐、钠盐、钾盐。
9.根据权利要求7 8任一项所述的中间体、或其药学上可接受的盐，以及解析的对映异构体与纯化的非对映体，其中 R1是H、甲基、乙基、1_丙基、2_丙基、2_甲基_1_乙基，1_ 丁基、2_ 丁基、2_甲基_1_丙基、叔丁基、I-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、2-戊基、3-戊基、I-己基、I-庚基、I-辛基或2-乙基己基；以及R4 是-(CH2)2CO2H, -CH2CO2H, -CO2H, -(CH2)4P(O) (OH)2, -(CH2)3P(O) (OH)2, -(CH2)2P(O)(OH) 2，-CH2P (O) (OH) 2，- (CH2) 4Ρ (O) (ORla) 2，- (CH2) 3Ρ (O) (ORla) 2，- (CH2) 2Ρ (O) (ORla) 2，-CH2P (O)(ORla)2，其中Rla是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，或以上羧酸与膦酸基团的铵盐、钠盐、钾盐。
10.一种由下面通式6表示的中间体
11.根据权利要求10所述的中间体、或其药学上可接受的盐，以及解析的对映异构体与纯化的非对映体，其中 R1是H或CV8烷基；R2 是 H，-C (O) Rla, -C (O) ORla 或-S (O) 2Rlb，其中 Rla 是 H 或 C1^4 烷基，Rlb 是 H、C卜6 烷基、卤代烷烃、或取代或未取代的苯基；以及R4 是-(CH2)nC02H，- (CH2)nP (O) (OH)2, - (CH2)nC02Rla，- (CH2)nP (0) (ORla) 2，其中 Rla 是 H 或CV6烷基，η是O到2的整数，或以上羧酸与膦酸基团的铵盐、钠盐、钾盐。
12.根据权利要求10 11任一项所述的中间体、或其药学上可接受的盐，以及解析的对映异构体与纯化的非对映体，其中 R1是H、甲基、乙基、1_丙基、2_丙基、2_甲基_1_乙基，1_ 丁基、2_ 丁基、2_甲基_1_丙基、叔丁基、I-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、2-戊基、3-戊基、I-己基、I-庚基、I-羊基、或2_乙基己基； R2是H，-C (O) Rla, -C (O) ORla或-S (O) 2Rlb，其中Rla是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，Rlb是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、三氯甲基、或对甲基苯基；以及R4 是-(CH2)2CO2H, -CH2CO2H, -CO2H, -(CH2)4P(O) (OH)2, -(CH2)3P(O) (OH)2, -(CH2)2P(O)(OH) 2，-CH2P (O) (OH) 2，- (CH2) 4P (O) (ORla) 2，- (CH2) 3P (O) (ORla) 2，- (CH2) 2P (O) (ORla) 2，-CH2P (O)(ORla)2，其中Rla是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，或以上羧酸与膦酸基团的铵盐、钠盐、钾盐。
13.根据权利要求I 5任一项所述的以下通式I表示的化合物的合成方法，包括
14.根据权利要求I 5任一项所述的以下通式I表示的化合物的合成方法，包括
15.根据权利要求13或14所述的合成方法，其中， 步骤A或步骤A’ 所述式I的取代的氨基醇是手性或非手性的； 步骤B或步骤B’ 所述第一碱选自二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙胺、二丙胺、三丙胺、哌啶、吡啶、吡咯烷，所述第二碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、碳酸铯、氢氧化铯、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙胺、哌啶； 步骤C或步骤C’ 所述第三碱选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氟化铯、氟化钾、氟化钠、1，8-二氮杂二环[5. 4. O] i^一碳-7-烯(DBU)、三乙胺、二乙胺、哌唆、吡唆、吡咯烧，其中所述分离通过硅胶柱色谱实现； 步骤D或步骤D’ 所述酸选自三氟乙酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、盐酸、硫酸、硝酸，可选地所述第四碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、哌唆、吡唆、吡咯烷、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾； 可选地，步骤E :所述硝基的一步或多步取代基转换为硝基的还原，其中每个取代基R1、R2> R3> R4的定义如在权利要求2 5任一项中所限定。
16.根据权利要求15所述的合成方法，其中 步骤E :所述硝基的一步或多步取代基转换为将硝基还原后获得的通式I的氨基化合物再次经取代基转换，选自氨基的烷基化、氨基的酰化、氨基的重氮化、氨基被羟基置换、氨基被巯基置换、氨基被齒素置换、氨基被胍基置换、获得的羟基进一步被酯化、重氮盐的水解、酯基的水解，以获得进一步转换的取代基R3或可选进一步转换的取代基R4，其中每个取代基R1、R2、R3、R4的定义如在权利要求I 5任一项中所限定。
17.根据权利要求1-6任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，以及解析的对映异构体与纯化的非对映体在制备用于治疗或预防流感病毒的药物中的应用。
18.根据权利要求1-6任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，以及解析的对映异构体与纯化的非对映体在制备用于抑制流感病毒神经氨酸酶的药物中的应用。
19.根据权利要求17或18所述的应用，其中所述流感病毒选自甲型流感病毒、乙型流感病毒，如甲型流感病毒汉防95-359 (H3N2)，粤防72-243 (H3N2)，济防90-15 (H3N2)，江西东湖 2006-312 (H3N2)，山东 93-9 (H3N2)，浙防 98-10 (H3N2)，悉尼 97-5 (H3N2)，广东罗湖2006-219 (HlNl)，北京 97-53 (HlNl)，北京 96-25 (HlNl)，桂防 95-10 (HlNl)，乙型流感病毒济防97-13，北京97-172，北京93-184，深圳97-12，深圳2005-155 ;所述神经氨酸酶为重组HlNl神经氨酸酶。
全文摘要
本发明提供了一种由以下通式I表示的化合物，或其药学上可接受的盐，以及解析的对映异构体与纯化的非对映体，其中R1是H或C1-12烷基；R2是H，-C(O)R1a，-C(O)OR1a或-S(O)2R1b，其中R1a是H或C1-6烷基，R1b是选自H或C1-6烷基，卤代烷烃，苯基或芳基的基团；R3是可选被C1-4烷基取代的氨基，卤素，羟基，巯基，胍基，硝基或氰基；以及R4是-(CH2)nCO2H，-(CH2)nP(O)(OH)2，-(CH2)nCO2R1a，-(CH2)nP(O)(OR1a)2，其中R1a是H或C1-6烷基，n是0到4的整数，或以上基团的盐。本发明还提供了新的通式I表示的环己烯化合物的制备方法，以及它们作为流感病毒神经氨酸酶抑制剂在用于制备预防或治疗流感疾病的药物中的应用。式I
文档编号C07F9/44GK102964267SQ20111025755
公开日2013年3月13日 申请日期2011年9月1日 优先权日2011年9月1日
发明者鲁桂, 黎逢权, 李勇波, 翁江 申请人:中山大学