专利名称：广谱抗真菌药氟康唑的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种广谱抗真菌药氟康唑的制备方法，特别涉及一种广谱抗真菌药氟康唑的制备方法。
背景技术：
真菌感染是一种常见病，一般分为浅表层感染和深部真菌感染，其中深部真菌感染危害性很大，严重的可以致人死亡。抗真菌药物以唑类药物为主，其中氟康唑于1990年经FDA批准在美国上市，二十年来该药已经在全球30多个国家上市，一直稳居抗真菌药市场领先地位，其疗效和应用范围已经得到了广大患者的肯定，因此对其生产工艺的改进，降低其生产成本，扩大其推广范围，造福更多的病患成为相应领域内科研工作者的工作重点。在目前国内外相关文献中对氟康唑的合成方法主要分为两类，一类如文献 (European Journal of Medicinal Chemistry 39 (2004) 579 - 592)、公开号 CN1861582A 发明专利及公开号CN1699351A发明专利中所述，以间二氟苯作为原料，依次与氯乙酰氯和 1H-1, 2, 4-三氮唑反应后，再与三甲基碘化砜或者三甲基碘化亚砜反应生成环氧化合物中间体，最后再与1H-1，2，4-三氮唑进行开环反应生成氟康唑，该方法目前为国内生产厂家广泛采用的生产方法，但是该方法中需要用到三甲基碘化砜或者三甲基碘化亚砜，该原料价格昂贵，并且形成环氧化合物的收率不是很高，直接导致最终产品氟康唑的生产成本难以降低，影响其推广应用。另一种如文献《氟康唑的合成》，华西药学杂志，2005年第20卷第3期，241-242 ； 《氟康唑及其类似物的合成方法改进》，中国医药工业杂志，1990年第21卷第4期，152-153) 中所提到，也采用间二氟苯作为原料，通过格式反应直接与1，3-二氯丙酮反应得到的中间体，然后再与1H-1，2，4-三氮唑反应制备得到氟康唑，但是方法各步收率较低，并且在与 1，3-二氯丙酮的反应过程中选择性差，副产物较多，难以分离纯化，得到的产品质量较差， 该方法暂时没有工业化前景。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术存在的生产成本高、产物收率较低、产品质量较差的问题，提供一种广谱抗真菌药氟康唑的制备方法，生产成本低，生产设备无特殊要求， 反应条件温和、便于操作并无损环境，适合工业化推广。本发明解决其技术问题所采用的技术方案是
一种广谱抗真菌药氟康唑的制备方法，采用1H-1，2，4-三氮唑作为原料，先与多聚甲醛进行加成反应制得1_(羟甲基)-1Η-1，2，4-三氮唑，然后1_(羟甲基)-1Η-1，2，4-三氮唑与氯化亚砜进行氯化反应得1_(氯甲基)-1Η-1，2，4-三氮唑，最后1_(氯甲基)-1H-1, 2，4-三氮唑与镁形成格式试剂后，再与2，4- 二氟苯甲酸乙酯反应制得氟康唑； 所述的制备方法反应流程式如下
权利要求
1. 一种广谱抗真菌药氟康唑的制备方法，其特征在于采用1H-1，2，4-三氮唑作为原料，先与多聚甲醛进行加成反应制得1_(羟甲基)-1Η-1，2，4-三氮唑，然后1_(羟甲基)-1H-1, 2，4-三氮唑与氯化亚砜进行氯化反应得1-(氯甲基)-1H-1, 2，4-三氮唑，最后 1_(氯甲基)-1Η-1，2，4-三氮唑与镁形成格式试剂后，再与2，4- 二氟苯甲酸乙酯反应制得氟康唑；所述的制备方法反应流程式如下
2.根据权利要求1所述的广谱抗真菌药氟康唑的制备方方法，其特征在于所述的制备方法的具体步骤如下(1)制备1-(羟甲基)-1H-1,2，4-三氮唑按重量份计，在反应器中加入1H-1，2，4-三氮唑1份、1，2- 二氯乙烷4飞份以及催化剂三乙胺0. 05、. 15份，搅拌均勻后，加入多聚甲醛0. 43、. 48份，然后继续搅拌升温至回流状态，反应4飞小时，冷却至室温，过滤收集析出的固体，烘干后即得1_(羟甲基)-1Η-1，2，4-三氮唑；(2)制备1-(氯甲基)-1Η-1，2，4-三氮唑按重量份计，在反应器中加入步骤(1)制得的1-(羟甲基)-1Η-1，2，4-三氮唑1份和 1，2- 二氯乙烷1(Γ13份，搅拌溶解后，用冰盐浴降温至(T10°C，然后采用滴加方式加入氯化亚砜4. 8飞.1份，滴加过程中不断搅拌反应混合物，控制滴加速度使得滴加过程中反应混合物温度的不超过25°C，滴加完毕后撤去冰盐浴，自然升至室温后再加热至回流状态，反应 2、小时，反应结束后蒸馏得残余物，向残余物中加入纩12份1，2-二氯乙烷，搅拌条件下滴加饱和碳酸氢钠溶液调节PH至7 8，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂，得到粗品1_(氯甲基)-1Η-1，2，4-三氮唑；(3)制备氟康唑a、按重量份计，在反应器中加入步骤(2)制得的1_(氯甲基)-1Η-1，2，4-三氮唑 1. 26 1. 40份、无水四氢呋喃2 3份、镁屑0. 25 0. 29份和单质碘0. 04、. 06份，加热至回流，反应2. 5 3小时，制得1_(氯甲基)-1Η-1，2，4-三氮唑格式试剂，待用；b、按重量份计，在另一反应器中加入2，4-二氟苯甲酸乙酯1份，无水四氢呋喃2 3份， 搅拌均勻后滴加上述制备好的1_(氯甲基)-1Η-1，2，4-三氮唑格式试剂，滴加过程保持反应混合物的温度不超过50°C，滴加完毕后继续室温搅拌反应1(Γ15小时，反应结束，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，后用无水硫酸钠干燥， 过滤除去无水硫酸钠后，滤液升温至75、5°C蒸馏除去溶剂，得到氟康唑粗品，氟康唑粗品用质量浓度70、0%的异丙醇水溶液重结晶，得到成品氟康唑。
3.根据权利要求2所述的制备方方法，其特征在于b步中乙酸乙酯的用量为2，4-二氟苯甲酸乙酯重量的2、倍，萃取次数为2 3次。
4.根据权利要求2或3所述的制备方方法，其特征在于b步中异丙醇水溶液的用量为 2，4- 二氟苯甲酸乙酯重量的2、倍。
全文摘要
本发明公开了一种广谱抗真菌药氟康唑的制备方法，其目的在于解决现有技术存在的生产成本高、产物收率较低、产品质量较差的问题。本发明采用1H-1,2,4-三氮唑作为原料，先与多聚甲醛进行加成反应制得1-(羟甲基)-1H-1,2,4-三氮唑，然后1-(羟甲基)-1H-1,2,4-三氮唑与氯化亚砜进行氯化反应得1-(氯甲基)-1H-1,2,4-三氮唑，最后1-(氯甲基)-1H-1,2,4-三氮唑与镁形成格式试剂后，再与2,4-二氟苯甲酸乙酯反应制得氟康唑。本发明采用了国内普遍容易得到的化合物为原料，生产成本低，对生产设备无特殊要求，各步反应条件温和，操作简便并无损环境，适合工业化推广。
文档编号C07D249/08GK102344419SQ20111027494
公开日2012年2月8日 申请日期2011年9月16日 优先权日2011年9月16日
发明者宋苗根, 王金银, 蒋忠良 申请人:浙江金伯士药业有限公司