专利名称：含嘧啶的肟类化合物、其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有抗抑郁的化合物及其制备方法、含有它们的药物组合物和作为抗抑郁药物的用途。
背景技术：
随着社会竞争日趋激烈，生活节奏不断加快，人们的精神压力也逐渐增大，抑郁症已成为一种危害人类身心健康的主要精神疾病。2002年全球重症抑郁病患者已有8900多万人，而全球的抑郁症患者已达3. 4亿。在年满18岁的成年人口中，抑郁症患者正以每年 41. 3%的速率增加。国际卫生组织预测2020年该病将成为全球第二大威胁人类健康的疾患。抑郁症在我国的情况也不容乐观，抑郁症患病率约为 35%左右，神经精神疾病在我国疾病总负担中排名首位，约占疾病总负担的70%。抑郁症对人类身心的危害已受到我国社会各界和人们的高度重视。到目前为止，抗抑郁药的发展呈三个阶段，已开发出三代抗抑郁药物。1950 1980年代出现了第一代抗抑郁药物-三环类(吩噻嗪类)杂环抗抑郁药物，又称为传统抗抑郁药物。TCAs是单胺氧化酶再摄取抑制剂及非选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素抑制剂。 主要包括地昔帕明(desipramine)、咪帕明(imipramine)、氯咪帕明(clomipramine)、去甲替林(nortriptyline)、阿米替林(amitriptyline)、多塞平(doxepin)等。二十世纪80年代末期以来出现第二代抗抑郁药物，即选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，主要包括氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertaline)、西酞普兰 (citalopram)等。这类药物不良反应比三环类抗抑郁药物显著减小，安全性高，提高了治疗效果，在许多国家已经成为治疗抑郁症的首选药物，并已成为抗抑郁药市场上的主导产品。 但由于抑制了 5-HT的再摄取，使突触间隙处的5-HT增多，激动了 5-HT3受体而产生焦虑、 失眠、恶心、呕吐、食欲减退等副反应，且因为5-HT2受体被激动而性欲可能受到抑制，有的病人体重增加。但总的说来副反应程度较轻，不必做特殊处理。随着对抑郁症基础理论的深入研究，为了克服抗抑郁药物的一些缺限，从20世纪90年代开始，出现了新作用机制的第三代抗抑郁药物，如5-HT/NA再摄取抑制剂，包括文拉法辛(venlaxine)、度洛西汀(duloxetine)、米纳普仑(milnacipran)、奈法唑酮(nefazodone)；选择性单胺氧化酶抑制剂包括吗氯贝胺(moclobemide)、托罗莎酮 (toloxatone)；选择性 NA 再摄取抑制剂(selective NA reuptake inhibitors, NARIs)瑞波西汀(reboxetine) ；NA及特异性能5-HT抗抑郁剂如米氮平(mirtazapine)。这些药物与SSRIs类相比，在疗效、副作用及快速起效方面得到了改善，部分药物甚至只有1-2周的滞后期。目前，国产药物主要是第一代三环类抗抑郁药，疗效低，副作用大，市场格局还是进口药品占据了主导地位。因此研制疗效高、毒副作用小的新型抗抑郁药就显得尤为重要
发明内容
本发明的一个目的在于，公开一类含嘧啶的肟类化合物其药用盐。本发明的另一个目的在于，公开一类含嘧啶的肟类化合物及其药用盐的制备方法。本发明的再一个目的在于，公开以含嘧啶的肟类化合物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。本发明还有一个目的在于，公开一类含嘧啶的肟类化合物及其药用盐作为抗抑郁药物方面的应用，特别是在用于制备预防或治疗情绪低落、心情郁郁寡欢、悲观、消极等抑郁症药物方面的用途。现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。本发明具体涉及通式I结构的化合物及其药学上可接受的盐
权利要求
1.具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐
2.如权利要求1所述的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐，其中式I化合物为
3.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，药学上可接受的盐指化合物与无机酸、有机酸成盐。
4.如权利要求3所述的化合物及其药学上可接受的盐，药学上可接受的盐指盐酸盐、 氧溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、葡萄糖酸盐。
5.权利要求1中式I化合物的制备方法，其特征在于中间体V与4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-244H)-酮在氢氧化钾存在下，以三氯甲烷为溶剂，20 50°C反应制得中间体VI，中间体VI与酸酐在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾存在下，以甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯为溶剂，25 120°C反应最终制得化合物I，
6.一种抗抑郁的药物组合物，它包含治疗有效量的如权利要求1 2任一项所述的式 I化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药用载体。
7.权利要求1 2任一项所述的式I化合物及其药学上可接受的盐在用于制备抗抑郁药物方面的应用。
8 如权利要求7所述的应用，在用于制备治疗抑郁药物方面的用途。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，提供具有通式I结构的含嘧啶的肟类化合物及其药用盐，其中R1-R4如权利要求定义。本发明还涉及上述化合物的制备方法，并同时公开了以该类化合物或其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为抗忧郁药物方面的应用。
文档编号C07D495/04GK102408433SQ201110319829
公开日2012年4月11日 申请日期2011年10月20日 优先权日2011年10月20日
发明者付晓丽, 刘登科, 刘颖, 周云松, 张晓凯, 陈旭, 陈继方, 魏巍 申请人:天津药物研究院