专利名称：制备4-(甲硫基)丁-1,2-二醇的方法
技术领域：
本发明涉及一种用于制备4_(甲硫基)丁-1，2-二醇的方法。
背景技术：
4-(甲硫基)丁-1，2-二醇是一种作为药物中间体和甲硫氨酸类似物的重要的化合物(例如，EP 338735 B 和 J. Agric. Food Chem.，23，1137 (1975))。作为制备 4_(甲硫基)丁-1，2-二醇的方法，在J. Agric. Food Chem. ,23,1137(1975)描述了包括在过氧邻苯二甲酸叔丁酯存在下使3- 丁烯-1，2- 二醇与甲硫醇反应的方法，以及在EP 1260500 A中描述了包括在硼化合物存在下使3- 丁烯-1，2- 二醇与甲硫醇反应的方法。
发明内容
本发明提供一种用于制备4_(甲硫基)丁-1，2-二醇的方法，所述方法包括在选自含氮芳香族化合物和叔胺化合物的至少一种含氮化合物和羧酸化合物存在下，使3- 丁烯-1，2-二醇与甲硫醇反应。根据本发明的方法，在一种实施方案中，所述含氮芳香族化合物为单环或稠环类型的含氮芳香族化合物，其中构成芳环的碳原子数为3 20，并且构成所述芳环的原子中的至少一个为氮原子，并且所述含氮芳香族化合物可以被选自卤原子、(； C4烷基、C1 C4 烷氧基、C2 C5烷氧基羰基、C2 Cltl 二烷基氨基和氨基甲酰基的至少一个取代基取代。在一种实施方案中，所述含氮芳香族化合物为可以被选自卤原子、C1 C4烷基、 C1 C4烷氧基、C2 C5烷氧基羰基、C2 C8 二烷基氨基和氨基甲酰基的至少一个取代基取代的吡啶化合物。在一种实施方案中，所述可以被选自卤原子、C1 C4烷基、C1 C4烷氧基、C2 C5烷氧基羰基、C2 C8 二烷基氨基和氨基甲酰基的至少一个取代基取代的吡啶化合物为吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2-氯吡啶、3-氯吡啶、4-氯吡啶、2，3，5_三甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、烟酰胺或烟酸甲酯。在一种实施方案中，所述叔胺化合物为C3 C2tl叔胺化合物。在一种实施方案中，所述羧酸化合物为C1 C2tl脂肪族羧酸化合物或C7 C2tl芳香族羧酸化合物。在一种实施方案中，所述C1-C^1脂肪族羧酸化合物为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、草酸、乳酸、琥珀酸、己二酸、马来酸或富马酸。在一种实施方案中，所述C7 C2tl芳香族羧酸化合物为苯甲酸、水杨酸、乙酰基水杨酸或对苯二甲酸。在一种实施方案中，相对于1摩尔选自含氮芳香族化合物和叔胺化合物的至少一种含氮化合物，羧酸化合物的用量为0. 3 10摩尔。
具体实施例方式可以将商业可得的3- 丁烯-1，2- 二醇用作3- 丁烯-1，2- 二醇，也可以将根据已知方法制备的3- 丁烯-1，2- 二醇用作3- 丁烯-1，2- 二醇，所述已知方法例如包括在硫酸催化剂存在下使1，2-环氧-3-丁烯与水反应的方法(例如，US 5250743)和包括在七氧化二铼存在下使2- 丁烯-1，4- 二醇异构化的方法(例如，US 5336815)。可以将商业可得的甲硫醇用作甲硫醇，也可以将由甲醇和硫化氢制备的甲硫醇用作甲硫醇。可以使用气态甲硫醇，也可以使用液态甲硫醇。例如，可以通过包括如下步骤的方法制备液态甲硫醇使气态甲硫醇进入到被冷却到甲硫醇沸点(6°C)以下的容器中以使其冷凝。相对于1摩尔3-丁烯-1，2-二醇，甲硫醇的用量通常为1摩尔以上，该用量没有特定的上限，但是考虑到经济性，实践中相对于1摩尔3- 丁烯-1，2- 二醇，甲硫醇的用量为 10摩尔以下。在本发明中，使用选自含氮芳香族化合物和叔胺化合物的至少一种含氮化合物 (在下文中，简单地称为含氮化合物)，并且优选使用含氮芳香族化合物。含氮芳香族化合物的例子包括单环或稠环类型的含氮芳香族化合物，其中构成芳环的碳原子数为3 20个，并且构成芳环的原子中的至少一个是氮原子。含氮芳香族化合物可以被至少一个取代基取代。取代基的例子包括卤素原子，例如氟、氯和溴原子K1 C4 烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基A C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基；C2 C5 烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基；C2 C8 二烷基氨基，例如二甲氨基和二乙氨基；以及氨基甲酰基。含氮芳香族化合物的例子包括吡啶、哌啶、吡嗪、咪唑、苯并咪唑、菲咯啉、P恶唑、噻唑、喹啉、异喹啉、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2-氯吡啶、3-氯吡啶、4-氯吡啶、 2，3，5_三甲基吡啶、2，4，6_三甲基吡啶、烟酰胺、烟酸甲酯、N-甲基咪唑和2-氯喹啉。其中，优选可以被选自卤原子、Q C4烷基、C1 C4烷氧基、C2 C5烷氧基羰基、C2 C8 二烷基氨基和氨基甲酰基的至少一个取代基取代的吡啶化合物，例如吡唆、2-甲基吡唆、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2-氯吡啶、3-氯吡啶、4-氯吡啶、2，3，5-三甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、烟酰胺和烟酸甲酯。通常将商业可得的含氮芳香族化合物作为含氮芳香族化合物。叔胺化合物的例子包括C3 C2tl叔胺化合物，例如三甲胺、三乙胺、三(正丙基) 胺、三(正丁基)胺、三(正戊基)胺、三(正己基)胺、二甲基(正辛基)胺、二甲基(正癸基)胺、二甲基(正十二烷基)胺、二甲基(正十四烷基)胺、二甲基(正十六烷基)胺、二甲基(正十八烷基)胺、二(正己基)甲胺、二(正辛基)甲胺、二甲基苄胺、二(正丁基) 苄胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二(正丁基)苯胺、N，N-二(正己基)苯胺、N-甲基吗啉、 N-(正丁基)吗啉、N-(正辛基)吗啉、N-(正癸基)吗啉、N-(正十二烷基)吗啉、N-甲基吡咯烷、N-(正丁基)吡咯烷、N-(正己基)吡咯烷、N-(正辛基)吡咯烷、N-(正癸基)吡咯烷、N-(正十二烷基)吡咯烷、N-甲基哌啶、N-(正丁基)哌啶、N-(正己基)哌啶、N-(正辛基)哌啶、N-(正癸基)哌啶和N-(正十二烷基)哌啶。
通常将商业可得的叔胺化合物用作叔胺化合物。相对于1摩尔3- 丁烯-1，2- 二醇，含氮化合物的用量通常为0. 001摩尔以上，该用量没有特定的上限，但是考虑到经济性，实践中相对于1摩尔3- 丁烯-1，2- 二醇，含氮化合物的用量为1摩尔以下。羧酸化合物的例子包括C1 C2tl脂肪族羧酸化合物和C7 C2tl芳香族羧酸化合物， 并且优选C1 C2tl脂肪族羧酸化合物。C1-C2tl脂肪族羧酸化合物的例子包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、草酸、 乳酸、琥珀酸、己二酸、马来酸和富马酸。C7 C2tl芳香族羧酸化合物的例子包括苯甲酸、水杨酸、乙酰基水杨酸和对苯二甲酸。通常将商业可得的羧酸化合物用作羧酸化合物。相对于1摩尔含氮化合物，所用的羧酸化合物的量通常为0. 3 10摩尔，优选为 1 5摩尔。反应温度通常为-10 100°C，优选为0 50°C。反应时间通常为0. 5 M小时。反应通常在常压或加压条件下进行。可以在减压条件下进行该反应。通常在不存在溶剂的条件下实施3- 丁烯-1，2- 二醇和甲硫醇的反应，但是也可以在溶剂存在下进行该反应。对溶剂不做特别限制，只要所述溶剂不阻碍反应。溶剂的例子包括水；烃溶剂，例如己烷、庚烷和甲苯等；卤代烃溶剂，例如氯苯和氯仿等；醚溶剂，例如二乙醚、甲基叔丁基醚和四氢呋喃等；酯溶剂，例如乙酸乙酯等；叔醇溶剂，例如叔丁醇等； 以及腈溶剂，例如乙腈和丙腈等。它们可以单独使用或以混合物的形式使用。溶剂的用量不受特别的限制，但是从容积效率的角度出发，实践中，每1重量份的3- 丁烯-1，2-二醇， 溶剂用量为100重量份以下。通常通过混合含氮化合物、羧酸化合物、3- 丁烯-1，2- 二醇和甲硫醇，如果必要的话，在溶剂存在下，进行3- 丁烯-1，2- 二醇和甲硫醇的反应，混合顺序不受特别限制。可以预先混合含氮化合物和羧酸化合物。当在常压条件下进行反应时，通常通过包括如下步骤的方法进行反应在给定温度下调节通过混合含氮化合物、羧酸化合物、3-丁烯-1，2-二醇和(如果必要的话)溶剂得到的混合物，并将气态甲硫醇吹入到该混合物中。当在加压条件下进行反应时，例如，通过包括如下步骤的方法进行反应将含氮化合物、羧酸化合物、3-丁烯-1，2-二醇，以及如果必要的话，溶剂加到能够密封的反应容器(例如高压釜)中，密封所述反应容器并在给定温度下将气态甲硫醇压入到该反应容器中；以及通过包括如下步骤的方法进行反应将含氮化合物、羧酸化合物、3- 丁烯-1，2-二醇、液态甲硫醇，以及如果必要的话，溶剂加到上面提及的反应容器中，密封所述反应容器并调节至给定温度。在将通过混合3- 丁烯-1，2- 二醇、甲硫醇、含氮化合物、羧酸化合物和 (如果必要的话)溶剂得到的混合物调节至给定温度下以实现反应的情况下，或在将3- 丁烯-1，2-二醇与甲硫醇混合、随后将含氮化合物和羧酸化合物加入到其中以实现反应的情况下，为了顺利地开始反应，相对于1摩尔3- 丁烯-1，2- 二醇，含有3- 丁烯-1，2- 二醇和甲硫醇的混合物中的甲硫醇的量优选为4摩尔以下。可以通过常规分析手段例如气相色谱、高效液相色谱、薄层色谱、核磁共振谱分析和红外吸收光谱分析确定反应进程。
反应完成后，可以通过如下步骤得到含有4_(甲硫基)丁-1，2-二醇的有机层从反应混合物中除去残留的甲硫醇，然后如果必要的话，将水或不溶于水的有机溶剂加到其中，随后萃取。可以通过浓缩所得的有机层分离4-(甲硫基)丁-1，2-二醇。可以在用水、 酸水溶液或碱水溶液洗涤后浓缩所得的有机层。用于从反应混合物中除去残留的甲硫醇的方法的例子包括浓缩反应混合物的方法、将向反应混合物中吹入惰性气体例如氮气的方法。不溶于水的有机溶剂的例子包括酯溶剂，例如乙酸乙酯等；醚溶剂，例如二乙基醚、二丁基醚、甲基叔丁基醚等；以及卤代烃溶剂，例如氯仿、二氯甲烷和二氟乙烷等。溶剂的用量不受特别限制。通常将例如盐酸、硫酸等的无机酸水溶液用作酸水溶液，其浓度和用量不受特别的限制。通常将金属氢氧化物(例如氢氧化钠和氢氧化钾等)的水溶液、金属碳酸盐(例如碳酸钠和碳酸钾等)的水溶液以及碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠和碳酸氢钾等)的水溶液用作碱水溶液，并且其浓度和用量不受特别限制。可以通过常规纯化手段例如蒸馏和柱色谱等进一步纯化所得的4_(甲硫基) 丁-1，2-二醇。实施例下面将通过实施例进一步详细地解释本发明，但是本发明不限于这些实施例。实施例1将2000mg的3_ 丁烯-1，2_ 二醇、9mg吡啶和Hmg乙酸加到50ml备有磁力搅拌器的高压釜中。在0°c的内部温度下冷却所得的混合物后，将1500mg液态甲硫醇加到其中。 密封高压釜，然后在40°C下搅拌混合物4小时，以实现反应。反应开始时高压釜内部的压力 (表压)为2. ^g/cm2(相当于0. 25MPa)，反应结束时高压釜内部的压力(表压)为0. 5kg/ cm2(相当于0. 05MPa)。反应完成后，将压力释放到常压，并通过向反应混合物中吹入氮气以除去残留的甲硫醇，并将IOg乙酸乙酯加入到其中。通过气相色谱内标法分析所得的溶液， 发现4-(甲硫基)丁 -1，2- 二醇的产率为94%，残留5%的3- 丁烯-1，2- 二醇。实施例2除了用^mg的2，4，6-三甲基吡啶代替9mg吡啶并用^ng 80%的甲酸代替Hmg 乙酸之外，以与实施例1相同的方式得到4-(甲硫基)丁-1，2-二醇。产率为95%，残留 4% 的 3-丁烯-1，2-二醇。实施例3除了用^mg喹啉代替9mg吡啶并用丙酸代替Hmg乙酸之外，以与实施例1 相同的方式得到4-(甲硫基)丁-1，2-二醇。产率为58%，残留40%的3-丁烯-1，2-二醇。实施例4除了吡啶的用量为18mg并用55mg苯甲酸代替Hmg乙酸之外，以与实施例1相同的方式得到4-(甲硫基)丁-1，2-二醇。产率为39%，残留58%的3-丁烯-1，2-二醇。实施例5除了用22mg三乙胺代替9mg吡啶并且乙酸的用量为30mg之夕卜，以与实施例1相同的方式得到4-(甲硫基)丁-1，2-二醇。产率为40%，残留58%的3-丁烯-1，2-二醇。
工业适用性根据本发明，可以在温和的条件下制备作为药物中间体和甲硫氨酸类似物的重要的4-(甲硫基)丁-1，2-二醇，并且这是工业上有利的。
权利要求
1.一种用于制备4-(甲硫基)丁-1，2-二醇的方法，所述方法包括在选自含氮芳香族化合物和叔胺化合物的至少一种含氮化合物和羧酸化合物存在下，使3- 丁烯-1，2- 二醇与甲硫醇反应。
2.权利要求1所述的方法，其中所述含氮芳香族化合物为单环或稠环类型的含氮芳香族化合物，其中构成芳环的碳原子数为3 20，并且构成所述芳环的原子中的至少一个为氮原子，并且所述含氮芳香族化合物可以被选自卤原子、Q C4烷基、C1 C4烷氧基、C2 C5烷氧基羰基、C2 Cltl 二烷基氨基和氨基甲酰基的至少一个取代基取代。
3.权利要求1所述的方法，其中所述含氮芳香族化合物为可以被选自卤原子、C1 C4 烷基、C1 C4烷氧基、C2 C5烷氧基羰基、C2 C8 二烷基氨基和氨基甲酰基的至少一个取代基取代的吡啶化合物。
4.权利要求3所述的方法，其中所述可以被选自卤原子、Q C4烷基、C1 C4烷氧基、 C2 C5烷氧基羰基、C2 C8 二烷基氨基和氨基甲酰基的至少一个取代基取代的吡啶化合物为吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2-氯吡啶、3-氯吡啶、4-氯吡啶、2，3，5-三甲基吡啶、2，4，6_三甲基吡啶、烟酰胺或烟酸甲酯。
5.权利要求1所述的方法，其中所述叔胺化合物为C3 C2tl叔胺化合物。
6.权利要求1所述的方法，其中所述羧酸化合物为C1 C2tl脂肪族羧酸化合物或C7 C^1芳香族羧酸化合物。
7.权利要求6所述的方法，其中所述C1 C2tl脂肪族羧酸化合物为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、草酸、乳酸、琥珀酸、己二酸、马来酸或富马酸。
8.权利要求6所述的方法，其中所述C7 C2tl芳香族羧酸化合物为苯甲酸、水杨酸、乙酰基水杨酸或对苯二甲酸。
9.权利要求1所述的方法，其中相对于1摩尔选自含氮芳香族化合物和叔胺化合物的至少一种含氮化合物，羧酸化合物的用量为0. 3 10摩尔。
全文摘要
一种用于制备4-(甲硫基)丁-1，2-二醇的方法，其特征在于在羧酸化合物和选自由含氮芳香族化合物和叔胺化合物组成的组的至少一种含氮化合物存在下，使3-丁烯-1，2-二醇与甲硫醇反应。
文档编号C07C323/12GK102516140SQ201110341440
公开日2012年6月27日 申请日期2006年8月11日 优先权日2005年9月12日
发明者萩谷弘寿 申请人:住友化学株式会社