专利名称：一种合成厄贝沙坦及其中间体的方法
技术领域：
本发明属于药物制备方法技术领域，具体涉及一种合成厄贝沙坦及其中间体的方法。
背景技术：
厄贝沙坦(1)是一种非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，有很好降压作用。结构如下
权利要求
1. 一种合成式8所示厄贝沙坦中间体的方法，该方法为式7所述化合物在C1-C4氯代烷烃或有机酸作为溶剂的条件下与α-甲基苯乙烯在有机酸催化下制备得式8所示化合物
2.根据权利要求1所述的合成式8所述厄贝沙坦中间体的方法，其特征在于，式8所示化合物是(I)或(II)中的条件下制备所得(I)、以C1-C4氯代烷烃为溶剂，反应温度为0 80°C，式7化合物α-甲基苯乙烯 有机酸=1.0 1.0 (0.5 4.0)摩尔比，反应浓度10-30% wt;或(II)、以有机酸为溶剂，反应温度为0 80°C，式7化合物的反应浓度10-50%wt。
3.根据权利要求1或2所述的合成式8所示厄贝沙坦中间体的方法，其特征在于所述有机酸为有吸电子基团的烷基酸或有机磺酸；本方法中列举的有机酸为三氯乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或甲磺酸。
4.根据权利要求1或2所述的合成式8所示厄贝沙坦中间体的方法，其特征在于所述溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷。
5.一种合成式1所示厄贝沙坦的方法，其特征在于，所述合成式1所示厄贝沙坦的方法包括权利要求1 4中任一权利要求所述的步骤，其中合成式1所示厄贝沙坦的方法还包括下述步骤(1)、对式8化合物的联苯甲基进行溴代，得到式9化合物V-PhV-PhN-NN-NO)、式5化合物与式9化合物在相转移催化的无机碱的固液相进行缩合得到式10 化合物，无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或氟化钾，相转移催化剂为苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵或四丁基氯化铵，有机溶剂为 C1-C4氯代烷烃、芳烃或环烷烃，反应温度是室温到120 (2，式5化合物式9化合物= (0.95-1.0) (1.0-0. 95)摩尔比，无机碱式9化合物=(1.0-3. 0) 1.0摩尔比，相转移催化剂式9化合物=(0. 05-1. 0) 1.0摩尔比，反应浓度10-30% wt
6.根据权利要求5所述的合成式1所示厄贝沙坦的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的溴代反应可以通过下述方法中的一种来实现(i)在C1-C4氯代烷烃溶剂中用溴代丁二酰亚胺或二溴海因对式8化合物进行苄位溴代，引发剂为偶氮二异庚腈，偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰，反应温度是室温到100°C，式8 化合物溴代试剂引发剂=1. 0 (0. 5-1. 1) (0. 05-1. 0)摩尔比，反应浓度10-30%( )在C1-C4氯代烷烃溶剂中，氢溴酸/过氧化溴氢或溴素/过氧化氢在室温至10(TC下对式8化合物进行苄位溴代，其中式8化合物溴元素过氧化氢= 1.0 (0.9-1.5) (1. 0-3. 0)摩尔比，反应浓度 10-30% wt。
7.根据权利要求6所述的合成式1所示厄贝沙坦的方法，其特征在于C1-C4氯代烷烃溶剂是二氯甲烷。
8.根据权利要求5所述的合成式1所示厄贝沙坦的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的无机碱为碳酸钾或氟化钾，相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵，有机溶剂为二氯甲烷、甲苯或环己烷。
9.根据权利要求5所述的合成式1所示厄贝沙坦的方法，其特征在于，所述步骤(3)中式10化合物是通过下述方法中的一种进行解保护的(a)、式10化合物解保护用酸的水溶液，反应温度室温到100°C，其中所述酸为盐酸，氢溴酸，三氟乙酸，三氯乙酸；或(b)、式10化合物解保护在二相体系中进行，有机溶剂作为第二相，所述有机溶剂为芳烃或环烷烃，酸化合物(10) = (5-70) 1. 0摩尔比，反应浓度5-30% wt ；或(c)、式10化合物解保护在C1-C4低碳醇和酸水溶液中进行，酸化合物(10)= (5-70) 1.0摩尔比，反应浓度5-30% wt。
10.根据权利要求5所述的合成式1所述厄贝沙坦的方法，其特征在于所述方法(a) 中的酸为盐酸；所述方法(b)中的有机溶剂为甲苯或环己烷。
全文摘要
本发明一种合成厄贝沙坦及其中间体的方法，属于药物制备方法技术领域，具体涉及。通过一个便利的新的反应过程用α-甲基苯乙烯在有机酸催化下来保护5-(4’-甲基联苯-2-基)-2-(1-甲基-1-苯基乙基)四唑，溴代苄基，相转移下固液相缩合得到1-甲基-1-苯基乙基保护的厄贝沙坦，酸水解保护得到厄贝沙坦和2-苯基-2-丙醇，2-苯基-2-丙醇经回收得到α-甲基苯乙烯。本发明具有合成工艺适于工业生产并能产生经济价值，合成过程安全，节约原料成本，后续产物易处理以及反应原料单一，合成方法便利的优点。
文档编号C07D257/04GK102432558SQ20111035384
公开日2012年5月2日 申请日期2011年11月10日 优先权日2011年11月10日
发明者屠勇军, 张毅, 徐贤光, 章波 申请人:浙江天宇药业股份有限公司