专利名称：一种16s-甲基-20s-羟基孕甾化合物、合成方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种16S-甲基-20S-羟基孕留化合物、合成方法及其用途。它们以16R-溴代-20S-羟基孕留化合物为原料经过甲基锂试剂反应高产率得到。并且通过此类化合物可以方便地合成倍他米松中间体16β-甲基_3β，17α，21_三羟基孕甾-20-酮-21-醋酸酯化合物。整个合成方法原料价廉易得，反应条件温和，操作步骤简短， 总收率高。为倍他米松的合成提供了一条可行性的路线。技术背景
倍他米松(Betamethasone)是一种具有中等抗炎和免疫抑制活性的糖皮质类固醇，在药物中主要以C21乙酸酯、C17/21丙酸酯、C17戊酸酯、C21磷酸酯或者磷酸钠盐的形式存在。1961年，美国食品药品管理局即首次批准倍他米松上市，到1999年二月批准葛兰素史克的泡状配方的倍他米松戊酸酯(Luxiq )作为外用皮肤药上市，倍他米松及其衍生物已经作为药物使用了半个世纪，但是，截至目前它仍然是在临床使用最广泛的药物之一。 因此，发展新的倍他米松及其衍生物的合成方法仍然具有重要意义。
权利要求
1.种16S-甲基-20S-羟基孕留化合物，其特征是具有如下结构式
2. 一种如权利要求1所述的16S-甲基-20S-羟基孕留化合物的合成方法，其特征是通过如下步骤获得在非质子性溶剂中，化合物2与卤化亚铜、甲基锂试剂在-10°C至50°C下反应2 20 小时，得到化合物3;化合物2与卤化亚铜、甲基锂试剂的摩尔比为1 1 3 1 5;其中所述的卤化亚铜为碘化亚铜、溴化亚铜或氯化亚铜；上述反应中，化合物3的结构如权利要求1所述，化合物2的结构为
3.—种如权利要求2所述的16S-甲基-20S-羟基孕留化合物的合成方法，其特征是所述的非质子性溶剂是四氢呋喃或乙醚。
4.一种如权利要求1所述的16S-甲基-20S-羟基孕留化合物的用途，其特征是用于合成16 β -甲基-3 β，17 α，21-三羟基孕甾_20_酮_21_醋酸酯化合物，结构式如下
5.如权利要求4所述的16S-甲基-20S-羟基孕留化合物的用途，其特征是通过如下步骤1) 4)合成1)化合物3溶解在非质子性溶剂中，加入氧化剂和辅剂，在0°C至室温反应0.1 M 小时，得到化合物4;化合物3与氧化剂及辅剂的摩尔比是1 1 5 0 10;所述的氧化剂是琼斯试剂、吡啶三氧化硫或戴斯-马丁氧化剂；所述的辅剂是三乙胺；2)化合物4溶解在非质子性溶剂中，加入六甲基二硅胺和三甲基卤硅烷，在0V至室温下反应0. 5 2小时，然后与间氯过氧苯甲酸、无机碱在0°C至室温下反应1 4小时，得到化合物5;化合物4与三甲基卤硅烷、六甲基二硅胺的摩尔比为1 1 4 1 8;化合物 5与间氯过氧苯甲酸、无机碱的摩尔比为1 1 8 5 25 ；所述的无机碱为碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述的三甲基商硅烷为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷；3)在非质子性溶剂中，4-二甲氨基吡啶的催化下，化合物5与三乙胺、乙酸酐在0°C 至室温下反应0. 5 3小时，得到化合物6 ；化合物5与4- 二甲氨基吡啶的摩尔比为 1 0. 1 1 ；化合物5与三乙胺、乙酸酐的的摩尔比为1 1 8 1 4;4)在非质子性溶剂中，化合物6与保护基脱除试剂在室温至回流温度下反应1 10小时，得到化合物1;化合物6与保护基脱除试剂的摩尔比为1 1 10 ；所述的保护基脱除试剂为四丁基氟化胺、稀盐酸；上述反应中，化合物1的结构如权利要求4所述，化合物3的结构如权利要求2所述， 化合物4 6的结构为
6. 一种如权利要求5所述的16S-甲基-20S-羟基孕留化合物的用途，其特征是所述的非质子性溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、二甲基亚砜或者它们的混合物。
全文摘要
本发明涉及一种16S-甲基-20S-羟基孕甾化合物、合成方法及其用途。系以16R-溴代-20S-羟基孕甾化合物为原料经过甲基锂试剂反应高产率得到。并且通过此类化合物可以方便地合成倍她米松中间体16β-甲基-3β，17α，21-三羟基孕甾-20-酮-21-醋酸酯化合物。整个合成方法原料价廉易得，反应条件温和，操作步骤简短，总收率高。为倍他米松的合成提供了一条可行性的路线。
文档编号C07J51/00GK102516348SQ20111035393
公开日2012年6月27日 申请日期2011年11月10日 优先权日2011年11月10日
发明者史勇, 汪昀, 王莎莎, 田伟生 申请人:中国科学院上海有机化学研究所