专利名称：一种2-噻吩乙胺的合成方法
技术领域：
本发明涉及2-噻吩乙胺的制备方法，属于医药和化工技术领域。
背景技术：
2-噻吩乙胺是降血脂药、血小板凝集抑制剂、心血管舒张药、5-脂氧合酶抑制剂和多种抗菌药等生物活性药物的中间体，主要用于合成心脑血管疾病的重要药物盐酸噻氯吡啶和硫酸氢氯吡格雷。随着下游药物不断开发，2-噻吩乙胺成为备受关注的精细化工中间体。目前，已知的2-噻吩乙胺的工业化或具有工业化应用前景的主要有四条路线硝基甲烷法、氯乙酸异丙酯法、2-噻吩乙腈法和环氧乙烷法。硝基甲烷法是两步还原2-硝基噻吩制备2-噻吩乙烷的方法，由噻吩与DMF在三氯氧磷存在下得到2-噻吩甲醛，再由 2-噻吩甲醛与硝基甲甲烷制备2-硝基噻吩乙烯，最后以各种还原剂还原2-(硝基)噻吩乙烯为2-噻吩乙胺(王海棠余金涛等，2—噻吩乙胺的合成，武汉化工学院学报，2002，M
(3) 14-16)。该法所用还原剂存在毒性大、易挥发或价格昂贵、用量大等缺点，而且工艺冗长、反应时间长。氯乙酸异丙酯法是以DMF和噻吩在三氯氧磷存在下反应得到2-噻吩甲醛，氯乙酸和异丙醇酯化得到氯乙酸异丙酯，2-噻吩甲醛与氯乙酸异丙酯发生Darzens反应得到2-噻吩乙醛，再与盐酸羟胺反应得到得到2-噻吩乙醛肟，2-噻吩乙醛肟还原得到 2-噻吩乙胺(精细化工，2001，1 (1) :53-55；徐宝财王洪钟等，2—噻吩乙胺的合成)。 这种方法反应条件比较苛刻，还原剂和催化剂价格贵，收率与第一条路线相比较低，不适合工业化生产。2-噻吩乙腈法是以噻吩为原料合成2 —氯甲基噻吩，然后与氰化纳进行反应得到2-噻吩乙腈，再还原制备2-噻吩乙胺(Werner Herz, Lin Tsai, Sulfur Analogs of Isoquinolines. IV. The Pictet-Gams Reaction and Attempts to Prepare Analogs of Papaverine, Journal of the American Chemical Society,77,3529-33,1955;
)。此方法需用到剧毒的氰化纳，环境污染较大，且还原剂用量大，成本高。此外，中国专利CN1341598 A公开了一种以2-噻吩甲醛为原料经催化加氢合成2-噻吩乙胺的方法。 然而该方法催化加氢所用催化剂价格昂贵，且不能重复使用，限制了其工业化应。中国专利CN101885720 A公开了一种环氧乙烷法制备2-噻吩乙胺，以噻吩为原料，先制备中间体 2-溴噻吩，再与镁屑生成2-噻吩镁溴格式试剂，再与环氧乙烷作用生成2-噻吩乙醇，然后经过酯化、氨解制得2-噻吩乙胺。此方法需要使用剧毒的环氧乙烷对工人健康和环境的危害非常巨大，事故的风险也很高，且环氧乙烷在工业生产上使用成本很高。此外，如中国专利申请 CN102093333A, CN102020631A, CN101885770A 及美国专利 US4458086，US4970325 等都有路线较长，不易操作，有些还有剧毒物的使用，以及收率低等缺点，这些都限制了在工业大生产上的应用。
发明内容
本发明所解决的问题是针对现有技术不足，提供一种工艺简单，成本低廉，操作安步骤(1)中，所述的2-活化的噻吩，其化学结构式如下
权利要求
1.一种2-噻吩乙胺的合成方法，其特征在于包括如下步骤(ON-(磷酸酯)-2-噻吩乙胺的制备将2-活化的噻吩与N-(磷酸酯)-氮丙啶在无水非质子性溶剂中进行加成反应，待反应结束后，加水终止反应，用有机溶剂萃取，干燥浓缩得到N-(磷酸酯)-2-噻吩乙胺；(2) 2-噻吩乙胺的制备将N-(磷酸酯)-2-噻吩乙胺经过水解，碱化后，萃取得产品 2-噻吩乙胺。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)中，所述的2-活化的噻吩， 其化学结构式如下
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述M为镁溴格式试剂、镁氯离子、锂离子、钠离子、铝离子、锌离子、锌氯离子、铜离子、镁锂离子、铜锂离子中的任意一种；所述R1, &为甲基，乙基，正丙基，异丙基，环己烷基，苄基中的任意一种；所述Ar”Ar2为苯基，吡啶基中的任一种。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)中所述的2-活化的噻吩与 N-(磷酸酯)-氮丙啶的摩尔比为0.5-5:1;步骤(2)中，N-(磷酸酯)-2-噻吩乙胺与酸或碱的摩尔比为1:3-50。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于步骤(1)中所述的2-活化的噻吩与 N-(磷酸酯)-氮丙啶的摩尔比为1-3:1 ；步骤(2)中，N-(磷酸酯)-2-噻吩乙胺与酸或碱的摩尔比为1:4-10。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)中，加成反应的温度范围为-50-100° C。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于步骤(1)中，加成反应的温度范围为-30-60° C。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)中，所述的无水非质子性溶剂为甲苯、乙醚、四氢呋喃一种或几种的组合。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)中，所述的无水非质子性溶剂为甲苯和四氢呋喃的混合溶剂，溶剂比例为1:1-5。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)中，所述的有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯一种或几种的组合。
11.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中，水解反应在酸性或碱性条件下进行，所述酸性条件为在含有有机酸、有机碱、无机酸或无机碱的水溶液中进行，其中有机酸或无机酸选自甲基苯磺酸，盐酸，硫酸等任意一种或几种的组合，有机碱或无机碱选自三乙胺，氢氧化钠，碳酸钾一种或几种的组合。
12.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中，水解反应的温度范围为 0-150 0C0
13.根据权利要求12所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中，水解反应的温度范围为 60-100 0C0
14.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中，碱化时，将水溶液的pH 值调至大于7。
全文摘要
本发明是一种新的2-噻吩乙胺的制备方法，该方法是以2-活化的噻吩与N-(磷酸酯)-氮丙啶为起始原料，通过加成反应生成N-(磷酸酯)-2-噻吩乙胺，再进一步水解生成2-噻吩乙胺。本发明大大降低了生产成本；反应条件温和，工艺简单，污染小，有利于实现工业化生产；无需使用还原剂，避免了昂贵或剧毒物质的使用，大大减少了对环境的污染。
文档编号C07D333/20GK102336738SQ201110357618
公开日2012年2月1日 申请日期2011年11月14日 优先权日2011年11月14日
发明者邱毅斌 申请人:上海湖迅医药科技有限公司