专利名称：头孢匹罗中间体及头孢匹罗的制备方法
技术领域：
本发明涉及头孢匹罗中间体高纯度氢卤酸盐及头孢匹罗的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
权利要求
1.一种头孢匹罗中间体式1化合物的制备方法，
2.如权利要求1所述的头孢匹罗中间体式1化合物的制备方法，其特征在于步骤(1) 中，所述的硅烷化试剂选自六甲基二硅氨烷、N，0-双三甲硅基乙酰胺、三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷；所述的傅酸剂选自N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、三乙胺、 三丁胺、乙烯、环戊烯、环己烯或环氧丙烷。 如权利要求1所述的头孢匹罗中间体式1化合物的制备方法，其特征在于步骤(2) 中，所述的氧化剂选自硝酸、双氧水、重铬酸钾、次氯酸钠、高锰酸钾、过氧乙酸或三价铁离子，氧化剂用量为步骤(1)反应中TMSI的0. 8 5倍摩尔量。
3.如权利要求1所述的头孢匹罗中间体式1化合物的制备方法，其特征在于步骤(1) 中，所述硅烷化试剂选自六甲基二硅氨烷、N, 0-双三甲硅基乙酰胺或三甲基氯硅烷；所述傅酸剂选自N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、三乙胺或环己烯。
4.如权利要求1所述的头孢匹罗中间体式1化合物的制备方法，其特征在于步骤(2) 中，所述氧化剂选自双氧水、三氯化铁或过氧乙酸，氧化剂用量为步骤(1)中TMSI用量的·0.9 2倍摩尔量。
5.如权利要求1所述的头孢匹罗中间体式1化合物的制备方法，其特征在于步骤(2) 所述氧化剂为浓度50wt%的双氧水；所用的盐酸为质量分数35 37%的浓盐酸。
6.如权利要求1所述的头孢匹罗中间体式1化合物的制备方法，其特征在于步骤(3) 所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基乙酰胺(DMAC)，混合溶剂中有机溶剂与水的体积比优选为(1.5 幻1。
7.如权利要求1所述的头孢匹罗中间体式1化合物的制备方法，其特征在于步骤如下(1)7-氨基头孢烷酸(式4)40 50g、二氯甲烷150 200ml、六甲基二硅氨烷40 50ml置反应瓶中，加热至回流8小时，冰浴下加入N，N-二乙基苯胺28 35ml、三甲基碘硅烷(TMSI) 40 50g，室温反应3hr，降温至0 5°C，加入2，3-环戊烯并吡啶M 30ml，控温5 10°C搅拌证！·，得到式5化合物的溶液；(2)向步骤(1)制备的式5化合物的溶液滴加甲醇40 50ml，反应lOmins，加入浓度 40 双氧水10 13ml、浓盐酸120 150ml、水120 150ml，搅拌至固体全部溶解，静置分层，水相加入丙酮550 700ml，加三乙胺调pH至3. 0，过滤，100 120ml丙酮洗涤，真空干燥得头孢匹罗中间体的单盐酸盐一水合物(式1，其中HX为HCl)；或者，(3)向步骤(1)制备的式5化合物的溶液滴入甲醇120 150ml、水90 120ml中，加完后搅拌》ir，过滤，滤饼用甲醇150 170ml洗涤，真空干燥得头孢匹罗中间体氢碘酸盐一水合物(式1，其中HX为HI)。
8.利用头孢匹罗中间体式1化合物制备头孢匹罗，继续以下步骤(4)将所制备的头孢匹罗中间体式1化合物(HX为HCl或HI)加入N，N-二甲基甲酰胺和水的混合液中，加入2-顺式甲氧亚胺基-2-(2-氨基噻唑基-4)乙酸活性酯(MAEM)降温至O 5°C，滴加三乙胺，保温搅拌3-4hr，加入二氯甲烷搅拌，静置分层，水相加入活性炭脱色，滤液用40wt%硫酸调pH = 1. 2 1. 5，常温下加入丙酮，降温至O 5°C搅拌1_1. 5hr， 过滤，丙酮洗涤滤饼，真空干燥得头孢匹罗硫酸盐。
全文摘要
本发明涉及一种头孢匹罗中间体及头孢匹罗的制备方法，以7-氨基头孢烷酸为原料，经过硅烷化反应、碘代反应、与吡啶反应，所得到的产物加入氧化剂、盐酸或者加入到有机溶剂与水的混合溶剂中，制得头孢匹罗中间体(6R，7R)-7-氨基3-{(2，3-环戊烯-吡啶)甲基}头孢-3-烯-4-羧酸的氢卤酸盐。本发明还提供利用所得中间体氢卤酸盐制备头孢匹罗硫酸盐的方法。本方法制备的头孢匹罗中间体及头孢匹罗收率高，生产成本低，并且操作简单、三废排放少，易于处理回收，适合工业化生产。
文档编号C07D501/04GK102391288SQ20111039616
公开日2012年3月28日 申请日期2011年12月3日 优先权日2011年12月3日
发明者徐畅言, 时米超, 李凤侠, 王勇进, 王晓艳, 翟长均 申请人:齐鲁安替制药有限公司