专利名称：头孢拉宗的制备方法
技术领域：
本发明属于制药技术领域,具体而言,本发明涉及一种头孢拉宗(Cefbuperazone)的制备方法。
背景技术：
头孢拉宗(cefbuperazone)，化学名为(6R，7S)~7~ [ (2R, 3S) _2_ [ (4_ 乙基 _2，3_ 二氧代-1-哌嗪基)甲酰胺基]-3-羟基-1-氧代丁基]氨基]-7-甲氧基-3- [ (1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，是日本富山化学工业制药株式会社于70年代研发、1985年上市的第三代头孢类抗菌素，其结构式如下:
权利要求
1.一种头孢拉宗的制备方法，所述制备方法包括:在O 5°C的温度下并在甲苯磺酸铜的存在下，使D- α - (4-乙基-2，3- 二氧-哌嗪甲酰胺基)-β - (S)羟丁酸与草酰氯进行酰氯化反应。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括:酰氯化反应后减压蒸馏反应物，然后加入二氯甲烷溶解并减压蒸馏； 优选地，进行两次加入二氯甲烷溶解并减压蒸馏的操作。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤: 1)在O 5°C的温度下，以甲苯磺酸铜为催化剂，使D-α-(4-乙基-2，3_ 二氧-哌嗪甲酰胺基)-β - (S)羟丁酸与草酰氯进行酰氯化反应得到D- α - (4-乙基-2，3- 二氧-哌嗪甲酰胺基)-P-(S)羟丁酰氯，然后减压蒸馏，之后向剩余的油状物中加入二氯甲烷，再次减压蒸馏；优选地，之 后再向剩余的油状物中加入二氯甲烷，再次减压蒸馏； 2)在-55 -50°C的温度下，向经步骤I)得到的残余物中加入7β -氨基-7 α -甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8_氧代-5-硫-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲苯酯和吡啶，然后在-35 -30°C的温度下反应得到头孢拉宗二苯甲酷； 3)室温搅拌下，使经步骤2)得到的头孢拉宗二苯甲酯与三氟乙酸反应得到头孢拉宗。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括步骤4)以进一步纯化头孢拉宗: 4)将经步骤3)得到的头孢拉宗溶解后加入甲醇和活性炭进行纯化。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤I)中草酰氯与D- α - (4-乙基-2，3- 二氧-哌嗪甲酰胺基)-β - (S)羟丁酸的摩尔比为草酰氯:D-a-(4-乙基-2，3-二氧-哌嗪甲酰胺基)-13_(S)羟丁酸=I 1.1: 1，优选的，草酰氯:D-a-(4-乙基-2，3-二氧-哌嗪甲酰胺基)-β-(S)羟丁酸=1.1: I ； 优选地，酰氯化反应完成后，在温度为30 35°C，真空度为-0.09 0.1MPa的条件下，减压蒸馏使反应体系的体积减少至几乎无或无馏出液，然后向剩余的油状物中加入二氯甲烷，混合均匀后再次在温度为30 35°C，真空度为-0.09 0.1MPa的条件下，减压蒸馏至几乎无或无馏出液； 进一步优选地，两次进行加入二氯甲烷溶解并再次在温度为30 35°C，真空度为-0.09 0.1MPa的条件下，减压蒸馏直到几乎无或无馏出液，反应液变成粘稠状油状物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)包括: 在-55°C -50°C的温度下，向经步骤I)得到的残余物中加入7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8_氧代-5-硫-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲苯酯和吡啶，然后在_35°C -30°C的温度下反应，反应液澄清后升温至室温，依次用3%盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤反应液，干燥有机相，过滤后在温度为30 35°C，真空度为-0.09 0.1MPa的条件下减压蒸除溶剂至几乎无或无馏出液，然后抽滤得到的残余物，真空干燥得到头孢拉宗二苯甲酯。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中加入的吡啶与7 β -氨基-7 α-甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)_8_氧代-5-硫-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲苯酯的摩尔比为2.5 3.0: I ；优选地，步骤2)中加入的吡啶、7 β-氨基-7 α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑_5_基硫甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲苯酯与经步骤I)得到的D- α - (4-乙基-2，3- 二氧-哌嗪甲酰胺基)-β - (S)羟丁酰氯之间的摩尔比为2.5 ·3.0: I: 1.4 1.6。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)包括: 室温搅拌下，使经步骤2)得到的头孢拉宗二苯甲酯与三氟乙酸反应，反应完成后加入乙酸乙酯，并在室温搅拌下加入石油醚，析出固体后抽滤，将得到的滤饼溶于丙酮中，然后抽滤，并将滤饼真空干燥得到 头孢拉宗粗品。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中头孢拉宗二苯甲酯与三氟乙酸的比为头孢拉宗二苯甲酯10克:三氟乙酸15 25毫升。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)包括: 将经步骤3)得到的头孢拉宗粗品溶于二氯甲烷，然后加入甲醇和活性炭，抽滤，并将得到的滤液在温度为35 45°C，真空度为-0.09 0.1MPa的条件下减压蒸馏以去除3/4的溶剂，之后向残留溶液中加入丙酮搅拌以析出固体，抽滤，真空干燥得到的滤饼。
全文摘要
本发明提供了一种头孢拉宗的制备方法，所述制备方法包括在0～5℃的温度下并在甲苯磺酸铜存在下，使D-α-(4-乙基-2，3-二氧-哌嗪甲酰胺基)-β-(S)羟丁酸与草酰氯进行酰氯化反应。此外，本发明提供的制备方法还包括酰氯化反应后减压蒸馏反应物，然后加入二氯甲烷并再次减压蒸馏。本发明的头孢拉宗制备方法能够提高中间产物的转化率，并且提高最终产物头孢拉宗的纯度。
文档编号C07D501/04GK103145737SQ201110403228
公开日2013年6月12日 申请日期2011年12月7日 优先权日2011年12月7日
发明者江跃, 黄滔, 肖鸿 申请人:珠海保税区丽珠合成制药有限公司, 珠海保税区丽达药业有限公司