一种制备美罗培南的方法

文档序号:3513353
专利名称:一种制备美罗培南的方法
技术领域
本发明涉及有机合成制备化学领域,特别是一种制备美罗培南的方法。 背景技术
迄今为止,已经有大量天然或合成的β -内酰胺酶抑制剂报道,从化学结构上可以分为氧青霉烷、青霉烯、碳青霉烯、单环内酰胺氧青霉烷类,其中碳青霉烯,特别是
甲基碳青霉烯类,对许多耐药菌有很好抗菌作用,尤其是对β型酶具有相当强的抑制作用,是一系列独特的抑制内酰胺酶的抑制剂。美罗培南(结构如式I)是住友株式会社研制的继亚胺培南-西司他丁之后的一种新型的非肠道给药的半合成碳青霉烯类抗生素,也是第一个应用于临床的的1 β -甲基碳青霉烯类抗生素,具有良好的化学稳定性,对β -内酰胺酶及肾脱氢肽-I酶(DHP-I酶) 稳定(中国新药杂志2003年第12卷第9期700-703),对中枢神经系统及肾脏的毒副作用小,是降阶梯治疗策略最常选用的药物,自上市以来,临床评价较好。它具有第一代头孢菌素强大的抗革兰氏阳性菌的作用特点,又具有第三代头孢菌素对阴性杆菌产生的广谱内酰胺酶的高度稳定性,对阴性杆菌,包括耐药阴性杆菌有极强的抗菌活性,极易对内酰胺类抗生素产生耐药性的铜绿假单胞菌、肺炎杆菌、阴沟杆菌、沙雷菌、变形杆菌、志贺菌、金黄色葡萄球菌、摩根菌等,对美罗培南也高度敏感。它的抗菌谱几乎包括了临床上所有的有意义的致病菌,是目前治疗重症及多重耐药菌感染的首选药物之一。
权利要求
1.一种制备美罗培南的方法,其特征在于具体制备步骤如下(1)向反应器中加入PH= 6. 8 7. 8的缓冲液,降温至0 15°C,主原料保护的β-甲基碳青霉烯和缓冲液的用量比为lg/5 15mL ;(2)向反应器中依次加入金属催化剂,醚类溶剂稀释的主原料保护的甲基碳青霉烯,滴加醚类溶剂稀释的氢载体,滴毕于0 15°C保温4. 5 证至反应完全,其中主原料保护的β -甲基碳青霉烯和金属催化剂的用量比为lg/0. 5 lg,主原料保护的甲基碳青霉烯和氢载体的摩尔比为1 8 15,主原料保护的甲基碳青霉烯和稀释主原料的醚类溶剂的用量比为lg/4 10mL,主原料保护的β -甲基碳青霉烯和稀释氢载体的醚类溶剂的用量比为lg/Ι 5mL ;(3)步骤( 反应毕,将反应所得产物进行抽滤,滤液用醚类溶剂萃取,分液所得水相加入活性炭脱色,过滤,通过向滤液滴加水溶性有机溶剂析晶,得美罗培南粗品,其中主原料保护的β -甲基碳青霉烯和醚类溶剂的用量比为lg/ΙΟ 20mL,主原料保护的β -甲基碳青霉烯和活性炭的用量比为lg/0. 05 0. Ig,主原料保护的β -甲基碳青霉烯和水溶性有机溶剂的用量比为lg/100 200mL ;(4)将步骤C3)所得美罗培南粗品溶解后通过膜分离得到纯度99%以上的美罗培南, 可直接作为API使用。
2.根据权利要求1所说的一种制备美罗培南的方法,其特征在于所说的步骤(1)中,主原料保护的β -甲基碳青霉烯和缓冲液的用量比为lg/8 12mL,降温温度为5 10°C。
3.根据权利要求1所说的一种制备美罗培南的方法,其特征在于所说的步骤O)中, 主原料保护的β -甲基碳青霉烯和金属催化剂的用量比为lg/o. 6 0.8g,主原料保护的 β -甲基碳青霉烯和氢载体的摩尔比为1 10 12,主原料保护的β -甲基碳青霉烯和稀释主原料的醚类溶剂的用量比为lg/6 8mL,主原料保护的β -甲基碳青霉烯和稀释氢载体的醚类溶剂的用量比为lg/2 3mL,反应温度为5 10°C。
4.根据权利要求1所说的一种制备美罗培南的方法,其特征在于所说的步骤C3)中,主原料保护的β -甲基碳青霉烯和醚类溶剂的用量比为lg/14 18mL,主原料保护的β -甲基碳青霉烯和活性炭的用量比为lg/0. 07 0. 08g,主原料保护的β -甲基碳青霉烯和水溶性有机溶剂的用量比为lg/150 180mL。
5.根据权利要求1所说的一种制备美罗培南的方法,其特征在于所说的步骤(1)中,缓冲液为pH = 6. 8 7. 8的N-甲基吗啉和乙酸的混合溶液。
6.根据权利要求1所说的一种制备美罗培南的方法,其特征在于所说的步骤( 中,金属催化剂为钯碳、钼碳、二氧化钼或雷尼镍,氢载体为甲酸、草酸、乙醛酸,醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环。
7.根据权利要求1所说的一种制备美罗培南的方法,其特征在于所说的步骤C3)中,醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1,4_ 二氧六环,水溶性有机溶剂为乙腈、四氢呋喃或丙酮。
8.根据权利要求1所说的一种制备美罗培南的方法,其特征在于所说的步骤(1)中, 缓冲液为PH = 7. 5的N-甲基吗啉和乙酸的混合溶液;上述所说的步骤O)中,金属催化剂为10%钯碳,氢载体为甲酸,醚类溶剂为四氢呋喃;上述所说的步骤(3)中,醚类溶剂为甲基叔丁基醚,水溶性有机溶剂为四氢呋喃。
9.根据权利要求1所说的一种制备美罗培南的方法,其特征在于不同PH值的催化体系下的反应结果不同,见下表
全文摘要
本发明涉及一种制备美罗培南的方法,通过氢转移催化将美罗培南前体保护的β-甲基碳青霉烯还原为美罗培南,该方法反应条件温和,工艺条件稳定,操作简单,转化率和收率均较高,所的产品纯度稳定在99%以上;整个工艺的溶剂和催化剂均可以回收套用,大大节约生产成本,是可行的适合规模化生产的合成工艺,为制备培南类化合物提供了一种新的思路和方法。
文档编号C07D477/06GK102372715SQ20111040366
公开日2012年3月14日 申请日期2011年12月7日 优先权日2011年12月7日
发明者周炎, 李常峰, 洪浩, 陈朝勇 申请人:凯莱英医药化学(阜新)技术有限公司, 凯莱英医药集团(天津)股份有限公司, 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司, 吉林凯莱英医药化学有限公司, 天津凯莱英制药有限公司
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