专利名称：抗肿瘤小肽FpAT的聚乙二醇化衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及小肽FpAT的聚乙二醇化衍生物，其制备方法，含有它们的药物组合物以及其在治疗或预防肿瘤的药物中的应用，括在治疗肝癌、肺癌、胃癌、结肠癌、骨髓瘤等肿瘤的药物中的应用。
背景技术：
肿瘤是危害人类生命健康最严重的疾病之一，目前治疗肿瘤的方法很多，如利用外科学、放射治疗学、化学治疗、肿瘤血管阻断疗法等。其中抗血管生成是近几年肿瘤生物治疗研究的热点领域。抗肿瘤血管生成疗法具有很多优点:(1)具有高效性，破坏少量的血管可使依靠其生长的大量的肿瘤细胞发生缺血性坏死；(2)广泛的抑瘤谱，不同肿瘤的血管内皮细胞往往表达相同的特异性蛋白分子，针对这种蛋白分子的一种疗法就可能适用于多种肿瘤；(3)不易产生耐药性，肿瘤血管内皮细胞是遗传较稳定的二倍体细胞，不易变异，即使多次反复给药甚至肿瘤复发再给药也不易产生耐药；(4)药物易于到达靶细胞，血管内皮细胞直接暴露于血液中，药物能直接发挥作用；(5)无明显的毒副作用，抑制血管治疗只针对增殖中的血管内皮细胞，对静止的血管内皮细胞无明显作用。FpAT是北京肿瘤防治研究所寿成超等在对胃癌病人血清进行蛋白指纹图谱分析中发现的一个内源性抗肿瘤小肽，通过蛋白飞行质谱技术和串联质谱的鉴定，发现其为15肽的凝血酶原片断，命名为FpAT，其结构在已申请的专利(CN101153054A、W02008040190A1)中公开。一系列试验证实了 FpAT通过抗血管生成从而对多种类型的肿瘤生长有显著的抑制作用。FpAT的化学名称为:L_天冬氨酰-L-丝氨酰-甘氨酰_L_谷氨酰-甘氨酰_L_天冬氨酰-L-苯丙氨酰-L-亮氨酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰-甘氨酰-甘氨酰-甘氨酰-L-缬氨酸-L-精氨酸。一级结构为 H-Asp-Ser-Gly-Glu-Gly-Asp-Phe-Leu-Ala-Glu-Gly-Gly-Gly-Val-Arg-OH。结构如下式:
权利要求
1.小肽FpAT的聚乙二醇衍生物，其特征在于FpAT的N-端、C-端引入半胱氨酸，偶联有马来酰亚胺基聚乙二醇、乙烯基聚乙二醇或碘代乙酰基聚乙二醇；或在FpAT的N-端氨基、C-端羧基以及其天冬氨酸或谷氨酸侧链羧基上偶联聚乙二醇，其中小肽FpAT序列为H-Asp-Ser-Gly-Glu-Gly-Asp-Phe-Leu-Ala-Glu-Gly-Gly-Gly-Val-Arg-OHo
2.根据权利要求1所述的小肽FpAT的聚乙二醇衍生物，其特征在于其具有式(I)结构的化合物，即在FpAT的N-端、C-端连上半胱氨酸，偶联有马来酰亚胺基聚乙二醇、乙烯基聚乙二醇或碘代乙酰基聚乙二醇修饰的化合物: PEG-M-Cys-FpAT (I)
3.根据权利要求1所述的FpAT小肽的聚乙二醇衍生物，其特征在于其具有式(II)结构的化合物，即在FpAT的N-端、C-端连上半胱氨酸，偶联上有马来酰亚胺基聚乙二醇、乙烯基聚乙二醇或碘代乙酰基聚乙二醇修饰的化合物: FpAT-Cys-M-PEG (II) 式中PEG和Cys和M定义同权利要求2所述式⑴相同。
4.根据权利要求1所述的小肽FpAT的聚乙二醇衍生物，其特征在于其具有式(III)结构的化合物，即在N-端氨基经PEG共价修饰的化合物:PEG-X- (CH2) mCO-NH-FpAT (III) 式中PEG定义同权利要求2所述式⑴相同； X 为 O、NH 或 NHCO m 为 0-6。
5.根据权利要求1所述的小肽FpAT的聚乙二醇衍生物，其特征在于其具有式(IV)结构的化合物，即在FpAT的C-端、天冬氨酸或谷氨酸侧链羧基经PEG共价修饰的化合物:FpAT- [C0-X- (CH2) m-PEG] z (IV) 式中PEG定义同权利要求2所述式⑴相同； X 为 O、NH 或 NHCO m 为 0-6, z 为 1-5。
6.根据权利要求1所述的小肽FpAT聚乙二醇衍生物，该衍生物选自下列物质:Cys (mPEG2000-MAL) -FpAT ；Cys (mPEG5000-MAL) -FpAT ；FpAT-Cys (mPEG2000-MAL)；FpAT-Cys (mPEG5000-MAL)。
7.药物组合物，其中含有权利要求1中至少一种小肽FpAT的聚乙二醇衍生物和药用辅料。
8.权利要求1-6中任一项所述的小肽FpAT聚乙二醇衍生物在制备用于预防或治疗肿瘤等相关疾病的药物中的应用，包括在治疗肝癌、肺癌、胃癌、结肠癌、骨髓瘤等肿瘤的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及抗肿瘤小肽FpAT的聚乙二醇衍生物，制备方法，含它们的药物组合物及用途。本发明中的抗肿瘤小肽FpAT的聚乙二醇衍生物包括对FpAT的N-端、C-端或天冬氨酸、谷氨酸侧链进行聚乙二醇化修饰后得到的新结构化合物，以延长其半衰期。本发明中的抗肿瘤小肽FpAT的聚乙二醇衍生物可用于制备治疗肿瘤的药物，包括在治疗肝癌、肺癌、胃癌、结肠癌、骨髓瘤等肿瘤中的应用。
文档编号C07K17/08GK103169980SQ20111042904
公开日2013年6月26日 申请日期2011年12月20日 优先权日2011年12月20日
发明者王良友, 孙锋, 陆丹 申请人:苏州中科天马肽工程中心有限公司