专利名称：高纯度2-甲基-1,4-萘醌及其衍生物的高产率制备方法
技术领域：
本发明公开了ー种制备高纯度2-甲基-1，4-萘醌(甲萘醌，2异构体)及其衍生物的方法，其中选择性地萃取在2-甲基萘氧化过程中作为副产物形成的作为重亚硫酸盐加合物形式的6-甲基-1，4-萘醌异构体(6异构体)。然后，在回收步骤(涉及β-裂解反应以形成纯的甲萘醌)中处理所述重亚硫酸盐溶液，由于对所述重亚硫酸盐溶液的处理，其可以最大限度地減少甲萘醌的损失。
背景技术：
现有技术中有几种制备甲萘醌的方法。ー种常用的技术是用溶于硫酸水溶液的重铬酸钠氧化2-甲基萘。在这种情况下，尽管2异构体的选择性很低，所加入过量的六价铬可以很大程度地破坏6-异构体，因此最终产物中甲萘醌含量很高。例如，美国专利3，751，437披露，虽然2-甲基-1，4-萘醌的反应选择性不是很高(50-53%)，最终产物主要由甲萘醌(94-97%)、ー些未反应的2-甲基萘(2-ΜΝΑ)及少量未定义的杂质组成。该方法的主要缺点是形成2-甲基-1，4-萘醌异构体的反应的选择性非常低，需要用过量的剧毒六价铬作为氧化剂，以及产生大量的反应副产物碱性硫酸铬。为了解决涉及到上述方法的这些问题，在现有技术中已经提出了使用其他氧化齐U。然而，在使用其他氧化剂的所有推荐的替代方案中，在最终产物混合物中6异构体存在的比例更高。例如，当过氧化氢(在催化剂甲基三氧化铼(methyItrioxorhenium)存在的情况下)用于氧化2-MNA，最終的甲基醌由86%的2异构体和14%的6异构体组成，即2异构体和 6 异构体的比例为 7:1。(ff. Adam, ff. A. HerrmannJ. Lin, C. R. Saha-Moeller, R. ff. Fischerand J. D. G. Correia, Homogeneous catalytic oxidation of arenes and a new synthetisof vitamin K3, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. , 33, p. 2475-2477 (1994))。在另一个例子中，当2-MNA用过硫酸铵氧化时(在催化量的硫酸铈铵和硝酸银存在的情况下)，2异构体和6异构体的比例约为 3:1 (J. Skarzewski, Cerium, catalyzed persulfate oxidation ofpolycyclic aromatic hydrocarbons to quinones, Tetrahedron, 40，4997—5000 (1984ル使用在こ腈硫酸混合物中的硫酸铈作为氧化剂也导致最终产物中的6异构体含量相对较高，即2异构体和6异构体的比例为6. 5:1 (IN 157224A)。虽然上面提及的属于现有技术的方法避免了剧毒六价铬的使用，以及相当数量的碱性硫酸铬的产生，但是最终反应混合物中含有大量的6异构体，其很难与所希望的2异构体分离，由于这两种异构体的性质相类似。在现有技术中，有不同的方案来分离这两种异构体。最相关的策略是
通过使用不同的原料和Diels-Alder反应避免生成不受欢迎的6异构体 通过不受欢迎的6异构体选择性转化成甲基-蒽醌来分离6异构体 用重亚硫酸盐水溶液处理所述最终产物的混合物来分离6异构体。然而，所有这些策略遭有重大缺陷
美国专利5，770，774建议，使用2_甲基-1，4_苯醌为原料以避免生成6_异构体。此产品与1，3- 丁ニ烯在Diels-Alder反应中生成2-甲基_4a，5，8，8a-四氢-1，4-萘醌，然后2-甲基-4a, 5，8，8a-四氢-I, 4-萘醌被氧化成2-甲基-I, 4-萘醌。该方法存在ー些问题。第一，原料2-甲基-1，4-苯醌很昂贵，很难大量使用。此夕卜，1，3-丁ニ烯是ー种毒性很强的试剂。最后，为进行反应需以路易斯酸催化剂的存在为前提。美国专利5，329，026号公开了 6_甲基-1，4_萘醌与1，3_ 丁ニ烯反应生成使1，4，4a, 9a-四氢_6_甲基蒽醌。然后，后者的分子可以通过加入氢氧化钠和气泡作为氧化剂氧化成甲基蒽醌。2-甲基-1，4-萘醌异构体因为空间位阻和电子密度的差异，几乎不与I, 3- 丁ニ烯进行相同的Diels-Alder反应。前述方法除了该缺陷外(使用剧毒1，3-丁ニ烯)，还有其他的缺陷必须在高温(约120°C)高压下进行反应，因此需要使用昂贵的仪器，例如具有高能耗的高压釜。此外， 反应时间很长(长达4小时)。日本专利申请60252445A披露了用重亚硫酸盐水溶液处理最终产物混合物以分离6-异构体。首先把含有起始物和2-MNA氧化反应最终产物的有机溶剂降温以沉淀出氧化过程中形成部分的2-MNQ。然后用重亚硫酸盐溶液处理剩余的溶剂相以提取绝大部分的6异构体以及在水相中可溶的作为重亚硫酸盐加合物的部分2-异构体。由于6-异构体的反应速度远远超过2异构体这一事实，剰余溶剂相存在的2-异构体和6-异构体的比例更高。有机相冷却后获得2-MNQ晶体(纯度94% )。在选择性的重亚硫酸盐化(重亚硫酸盐化)步骤中处理溶剂滤液，在该步骤中通常萃取出25-30%的2-MNQ，以达到90%左右的6-MNQ萃取率(这表示在氧化步骤中2-MNQ的总产率为大约8至10% )。包含有2-MNQ和6MNQ重亚硫酸盐加合物的水溶液成为废弃物。来自于第一次结晶的2-MNQ晶体溶解在有机相中并且重结晶(约65%的沉降率)。所产生的2-MNQ仍然含有平均2%的6-MNQ异构体。在萃取步骤中使用额外的溶剂萃取氧化步骤中的水相，然后该额外的溶剂与来自于第二次结晶步骤的溶剂相结合。所获得的混合物需要额外的溶剂蒸发步骤，以便在下个氧化周期中使用之前浓缩有机相。整个过程显示在附图I中。上述的方法有各种弊端。首先，在重亚硫酸盐化步骤中丢失大量的2-MNQ (假设2-MNQ晶体的产率为55%，并且假设硫酸铈方法总产率为65%，在实施例3的第一个周期中为8%左右，总的为10%左右)，并不能回收。第二，所得的2-MNQ在第一次结晶后的纯度不是非常高，这是由于在该次结晶之前未进行选择性重亚硫酸盐化的事实。甚至在第二次(最后一次)结晶后2-MNQ的纯度小于98%，这是由于在选择性重亚硫酸盐化后10%的初始6-MNQ仍留在溶剂中(较高的萃取率可导致异常高的2-MNQ萃取率和损失率)的事实。第三，所得2-MNQ的重要组成部分被回收到氧化反应器(在实施例3中约为35% )，这可能会导致过度氧化和2-MNQ的进ー步损失。第四，来自氧化步骤水相的萃取物的有机相与来自于步骤4 (第二次结晶后)的滤液相混合，并且在其回收之前需要通过蒸发浓缩。这会给该方法增加额外的步骤和成本。
Chengying等人后来提出了一种与该日本专利相类似的方法，该方法基于使2-MNQ沉淀，然后进行重亚硫酸盐化反应，并且最終在初始溶剂相中重新溶解沉淀的2-MNQ 以从 2 异构体中分离出 6 异构体(《Process improvement on synthesis of 2_methyl-1, 4-naphthoquinone)) , Song Chengying, Wang Liucheng, Zhao Jianhong and XuHaisheng, Chemical Reaction Engineering and Technology, vol. 23，No. 4，Aug. 2007)。与该日本专利方法相反，这些作者提出的2-MNQ与溶剂的重量比似乎非常低(2-MNQ与溶剂的重量比为4，相比之下，日本专利的情况下为12至120之间)。对于这个比例，约95%所形成的2-MNQ将在第一次结晶步骤中沉淀。然而,这也会伴随着高比例的6-MNQ沉淀，这会导致第I次2-MNQ晶体纯度降低。因此，尽管在重亚硫酸盐化步骤中溶解的6-MNQ的高萃取率，一旦第一 2-MNQ晶体在选择性重亚硫酸盐化步骤后重新在溶剂相中溶解，在第二次结晶步骤获得的最终2-MNQ中残留的6-MNQ将大大高于作者声称的0. 5%，导致最终2-MNQ产物的纯度相对较低。要解决的技术问题是设计一种甲萘醌和甲萘醌衍生物的制备方法，该方法克服了现有技术所披露方法的缺点。 具体来说，制备甲萘醌和甲萘醌衍生物的方法应当避免使用强(aggressive)的氧化剂，例如六价铬，但不会损害甲萘醌及其衍生物的纯度。此外，所设想的方法应当避免使用高温和高压，以及有毒试剂。最后，所设想的方法达到的选择性、产率和纯度应当至少是相当的，如果没有比现有技术中已知的更好的话。
发明内容
权利要求中披露的甲萘醌及其衍生物制备方法令人惊奇地解决了上述技术问题。具体来说，根据本发明的方法是基于用重亚硫酸盐水溶液以相对于2-MNQ异构体而言与6-MNQ异构体的反应具有更高的选择性的方式处理2-MNA氧化步骤产生的有机相。然后，把选择性重亚硫酸盐化步骤(SB)后的有机相传送到另ー个重亚硫酸盐化步骤，在该步骤中绝大部分的剩余2-MNQ和6-MNQ在重亚硫酸盐水溶液中以重亚硫酸盐加合物的形式萃取出来。包含非常少残留量的2-MNQ的最终有机相富含2-MNA，并且回收至氧化步骤。SB步骤产生的水相，然后送至回收步骤(如有必要)，在该步骤中，在有机相存在的情况下(优选来自于非选择性重亚硫酸盐化步骤)，干扰性的重亚硫酸盐离子从溶液中去除，且PH值提高到8. 5以上，更优选至10-12，最优选是11-12。在另ー个实施例中，增加pH值是在没有溶剂的情况下进行的，然后用过滤等固液分离方法回收固体形式的2-MNQ沉淀。冷却回收步骤产生的有机相沉淀出很纯的2-MNQ固体，其可通过任何固液分离方法分离。所获得的2-MNQ,就没有6-MNQ异构体而言，呈现很高的纯度，这是由于6-MNQ异构体的重亚硫酸盐加合物在回收步骤中几乎不进行β裂解反应的事实。余下的有机相与SB步骤产生的溶剂相一起送到非选择性的重亚硫酸盐化步骤，以便把大部分剰余的2-MNQ转变成2-MNQ重亚硫酸盐加合物，并如前所述被回收至氧化步骤。非选择性重亚硫酸盐化步骤产生的水相中含有的2-MNQ重亚硫酸盐加合物可通过已知的方法(例如冷却，加入盐，额外的溶剂，等等)沉淀，并且干燥以获得固态甲萘醌的重亚硫酸盐加合物。另外，它可以用于高产量和高纯度地制备维生素Κ3的其他衍生物，例如ΜΝΒ，MPB,等等。
2-MNA氧化步骤之后残留在废弃的氧化剂溶液中的2-MNQ，在回收到氧化步骤之前，可用来自于非选择性重亚硫酸盐化步骤的溶剂萃取。
附图2显示了根据本发明的方法中涉及到的不同步骤。从回收步骤中获得的固态甲萘醌含有的6-MNQ异构体优选少于O. 5%重量百分比，更优选小于O. 2%，且最优选小于O. I %，这大大小于例如日本专利60-252445等现有技术中报道的2%的经典含量。根据本发明2-MNQ的回收率优选是在90%左右，更优选是92%，且最优选是95%。此外，氧化过程中产生的2-MNQ在SB步骤中的萃取率优选是30%，更优选是28%，且最优选是25%，由于组合使用SB和回收步骤造成的2-MNQ总损失率约是
I.5%至3%，这又大大低于仅仅使用选择性重亚硫酸盐化而不与回收步骤组合使用时观察到的损失率8%M 10% (例如，日本专利60-252445)。2-MNA氧化步骤优选是在O至100°C的温度范围内进行，更优选是25_60°C，且最优选是 25-40°C。进行根据本发明的2-MNA氧化步骤，可以使用现有技术中任何合适的氧化剂。然而，优选的是，氧化剂选自Ce (III)/Ce (IV)盐氧化还原电对(redox couple)。根据本发明的的选择性重亚硫酸盐化步骤可在0_70°C温度范围内进行，更优选是10-50°C，且最优选是25-40°C。任何能溶于水的重亚硫酸盐可作为重亚硫酸盐化试剂。然而，优选的是，重亚硫酸盐选自重亚硫酸钠或重亚硫酸钾。优选地，根据本发明的重亚硫酸盐溶液浓度为O. I至4M，更优选是O. 5至2 M，且最优选是O. 5 M。
根据本发明的非选择性重亚硫酸盐化步骤可在0_70°C范围内的温度下进行，更优选是10-50°C，且最优选是25-40°C。任何重亚硫酸盐可作为重亚硫酸盐化试剂。然而，优选的是，重亚硫酸盐选自重亚硫酸钠或重亚硫酸钾。还观察到，根据本发明的重亚硫酸盐化的选择性，根据搅拌条件的不同，是可变的。当搅拌增加时，获得的6-MNQ萃取率较高并且2-MNQ萃取率较低，由实施例I至3可以看出，这也可以使得2-MNQ的损失最小化。因此，选择性重亚硫酸盐化优选是在搅拌下进行。然而，搅拌不宜过于剧烈，导致在有机相和重亚硫酸盐水溶液之间形成稳定的乳液。常规实验能力的一般技术人员可以确定该精确的搅拌条件。另外，由目前所建议的方法制备的其他维生素K3衍生物，显示出最终产品的质量有重要改进。例如，使用所建议方法制备的MNB，含有的6异构体衍生物的量不足以被检测至IJ，相反，没有SB步骤，最終的MNB —般含有O. I %至I %的6异构体衍生物。此外，应用这种方法，使得维生素K3衍生物的沉淀率最大化，因为6异构体重亚硫酸盐加合物的浓度非常低，这使得2异构体加合物或其衍生物的沉淀率最大化，而不会引起6异构体加合物的衍生物的沉淀，6异构体加合物的衍生物会导致维生素K3衍生物的纯度下降。本发明构思了甲萘醌及其衍生物的制备。尤其优选地，该衍生物选自甲萘醌重亚硫酸盐加合物，该甲萘醌重亚硫酸盐加合物可作为有机盐分离，该有机盐含有例如钠(MSB)或钾等无机阳离子，和例如尼克酰胺(MNB)、ニ甲基卩密唳基(dimethylPyrimidinol) (MPB)、对氨基苯甲酸等质子化化合物的有机阳离子。总之，本发明相对于现有技术具有很多优势>与现有技术的方法相比，使用非六价铬的氧化剂或大量使用该氧化剂已成为现实，而不会降低所制备的维生素K3及其衍生物的纯度。
>与现有技术中建议使用Diels-Alder反应的方法相比，避免了高温、高压和剧毒试剂的使用。
>尤其是，与根据日本专利60-252445的方法作比较，实现了以下改进
由于组合使用SB回收步骤，2-MNQ的总损失率介于I. 5%和3%之间，相比之下日本专利为8%至10%。
在分离出的2-MNQ固体中残留的6-MNQ异构体的浓度小于O. 2%，相比之下该日本专利报道的典型的平均值为2%。
采用较高搅拌的条件还可以得到更好的选择性。
通过第二次重亚硫酸盐化以及使用最終的有机相进行氧化步骤水相的萃取，来自于氧化步骤水相的萃取物与来自结晶步骤的滤液的合并的有机相不需要进行蒸发步骤。
所形成的2-MNQ非常小的一部分所会被回收到氧化步骤中，这使得已经形成的2-MNQ的过氧化造成的额外损失最小化，(不到2%的2-MNQ回收到氧化步骤，相比之下该日本专利高达30%)。下文通过非限制性的实施例进ー步解释本发明的方法。
具体实施例方式 实施例I380毫升的重亚硫酸盐浓度为O. 5M的重亚硫酸钠溶液被转移到2升的反应器中，该反应器包含有1580毫升的含有O. 0214M的2-MNQ和O. 0042M的6-MNQ的不与水混溶的脂肪族溶剤。该反应器配备有传统的4叶螺旋桨，并且搅拌速度设置为400rpm。收集有机相样品，并用GC分析以测定2和6MNQ异构体的残留浓度。结果载于下文表I :
权利要求
1.2-甲基-1，4-萘醌及其重亚硫酸盐加合物的制备方法，其包括下列步骤 a)氧化2-甲基萘(2-MNA)，获得含有2-甲基萘醌(2-MNQ)和6-甲基萘醌(6-MNQ)的有机相； b)把所述有机相用重亚硫酸盐水溶液处理，以从所述有机相中优先萃取所述6-MNQ异构体； c)从所述水相中分离所述有机相； d)步骤c)的所述有机相用重亚硫酸盐水溶液进行第二次重亚硫酸盐化步骤，得到含有2-MNA和微量2-MNQ的有机相，和含有2-MSB和微量6-MSB的水相； e)从步骤c)的所述水相中任选地移除干扰性的重亚硫酸盐离子； f)在溶剂存在的情况下，把来自于步骤c)或e)的水相的pH值提高到8.5以上，获得含有2-MNQ的有机相； g)把来自于步骤f)的有机相与步骤d)中正在处理中的有机相相结合； h)把来自于步骤d)的有机相回收至步骤a)，用作所述2-MNA氧化反应的溶剂。
2.根据权利要求I所述的方法，其中来自于步骤c)的所述有机相是用于，通过在进行步骤d)中所述第二次重亚硫酸盐化之前用任何已知的固液分离方法冷却和分离沉淀的2-MNQ,制备纯固态2-MNQ。
3.根据权利要求I所述的方法，其中，分离来自于步骤d)的所述水相，并且沉淀和分离所述2异构体的重亚硫酸盐加合物，或所述2异构体的重亚硫酸盐加合物用于制备其他维生素K3衍生物的反应物。
4.根据权利要求I所述的方法，其中，实施用于去除干扰性重亚硫酸盐离子步骤e)的方法选自选择性沉淀、离子交换处理、膜处理或转换成惰性离子。
5.根据权利要求I所述的方法，其中所述步骤f)在没有有机溶剂存在的情况下进行的，并且所述2-MNQ通过任何固液分离方法作为沉淀的固体被分离。
6.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中，步骤a)优选是在0-100°C的温度范围内进行的，更优选是25-60°C，最优选是25-40°C。
7.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中，步骤a)使用的氧化剂选自Ce(III)/Ce(IV)盐氧化还原电对。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，使用电化学电池对多余的铈盐进行被重新氧化。
9.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中，步骤b)和步骤d)在0-70°C温度范围内进行的，更优选是10-50°C，且最优选是25-40°C。
10.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中，步骤b)和步骤d)使用含有重亚硫酸盐的溶液，优选地，所述重亚硫酸盐选自重亚硫酸钠或者重亚硫酸钾。
11.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中，步骤b)中的所述重亚硫酸盐溶液的浓度优选为0. 1-4M，更优选为0. 5-2M，且最优选为0. 5M。
全文摘要
本发明披露了一种2-甲基-1,4-萘醌及其重亚硫酸盐加合物的制备方法，其包括下列步骤a)氧化2-甲基萘(2-MNA)，获得含有2-甲基萘醌(2-MNQ)和6-甲基萘醌(6-MNQ)的有机相；b)把所述有机相用重亚硫酸盐水溶液处理，以从所述有机相中优先萃取6-MNQ异构体；c)从所述水相中分离所述有机相；d)步骤c)的所述有机相用重亚硫酸盐水溶液进行第二次重亚硫酸盐化步骤，得到含有2-MNA和微量2-MNQ的有机相，和含有2-MSB和微量6-MSB的水相；e)从步骤c)的所述水相中任选地移除干扰性的重亚硫酸盐离子；f)在溶剂存在的情况下，把来自于步骤c)或e)的水相的pH值提高到8.5以上，获得含有2-MNQ的有机相；g)把来自于步骤f)的有机相与步骤d)中正在处理中的有机相相结合;h)把来自于步骤d)的有机相回收至步骤a)，用作所述2-MNA氧化反应的溶剂。
文档编号C07C46/04GK102666462SQ201180005074
公开日2012年9月12日 申请日期2011年1月6日 优先权日2010年1月13日
发明者亚历山大·利布, 卡米亚卜·阿穆斯贾, 查尔斯·迪迪埃, 贝赫扎德·马赫达维, 马蒂厄·郎之万 申请人:隆萨有限公司