赖氨酸特异性脱甲基酶-1抑制剂及其应用的制作方法

专利名称：赖氨酸特异性脱甲基酶-1抑制剂及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物及它们在治疗中的应用。
背景技术：
癌症是普遍的在欧洲，存在约32000000诊断的癌症病例(53%男人，47%女人)和17000000由癌症造成的死亡(56%男人，44%女人)(Ferlay et al. (2007)Ann.Oncol. 18(3) :581-92)。在美国，对于活到70岁以上的女性，发展扩散性癌症的可能性是38%，且对于男性是46%。在美国，对于2006年，预期有约14000000新的癌症病例。尽管癌症的五年存活率从20世纪70年代中期的约50%升至现在的65%，但是癌症是致死的。据推测，在2006年在美国有565，000人死于癌症(美国癌症协会，监控研究(SurveillanceResearch), 2006)。尽管在癌症治疗和诊断中取得了极大的进步，但是癌症仍然是主要的公众健康担忧。因此，需要在癌症中具有活性的新型治疗法。·另一种健康危机面对工业化国家。作为这些国家时代中的居民，神经变性疾病正在影响越来愈多的人，从而对国家的健康体系造成极大的经济负担。阿尔茨海默病是最大的神经变性疾病；已经花了长时间寻找疾病改善药物，但是至今，未识别一种。其他神经变性病症包括帕金森病、亨丁顿舞蹈症、路易体痴呆，所有这些病症的特征都在于掠夺患者进行正常日常活动的能力，最终导致死亡的疾病进展。在许多癌症和神经变性疾病中的一个类似特征是异常基因表达。已经示出了大量化合物可改变基因表达，包括改变染色质的组蛋白乙酰化分布的组蛋白脱乙酰酶抑制剂。已经示出了组蛋白脱乙酰酶抑制剂如SAHA、TSA及其他许多在各种体内和体外动物模型中可改变基因表达。在调节基因表达中涉及的另一种改性是组蛋白甲基化。可以对组蛋白进行大量的改性，包括赖氨酸和精氨酸甲基化。近来示出了，组蛋白赖氨酸的甲基化状况在动力学调节基因表达中是重要的。已知为组蛋白赖氨酸甲基转移酶和组蛋白赖氨酸脱甲基酶的一组酶涉及组蛋白赖氨酸改性。近来发现在这种关键的组蛋白改性中涉及称为赖氨酸特异性脱甲基酶-I (LSDl)的一个特别的人体组蛋白赖氨酸脱甲基酶(Shi et al. (2004)Cell 119:941)。LSDl在果蝇属(dLSDl)中的失活强烈影响单和二甲基-H3-K4甲基化而不是甲基-H3K9的全球水平，而一些其他组蛋白甲基化和乙酰化标记的水平保持不变。LSDl失活导致提高了一个子集的基因的表达，包括在与人体细胞中的LSDl的功能类似的非神经元细胞中的神经元基因。在果蝇属中，dLSDl不是必要基因，但是动物生存能力以性别特异性方式在突变型动物中强烈下降(Destefano et al. (2007) Curr. Biol. 17 (9) : 808-12) 小鼠纯合 LSDl击倒(击昏，knock-outs)是胚胎致死的。LSDl与多胺氧化酶和单胺氧化酶具有相当程度的结构类似性和氨基酸同一性/同源性，它们所有(即，MAO-A, MAO-B和LSD1)都是催化氮-氢键和/或氮碳键的氧化的依赖于核黄素的胺氧化酶。关于LSDl的最近实验示出了，其涉及各种过程如致癌(Kahl et al. (2006)Cancer Res. 66:1341-11347)和血管炎症(Reddy et al. (2008)Circ. Res. 103:615)。发现靶向单胺氧化酶(MAO)的市售的抗抑郁药Pamate 也以临床相关的浓度抑制 LSDl(Lee et al. (2006)Chem. Biol. 13:563-567)。Schmidt 等人发现，“关于 2-PCPA 的 IC5tl 值，对于 LSDl 是 20. 7±2. I μ M，对于 MAO A 是 2. 3±0. 2μΜ，且对于MAO B 是 O. 95±0· 07 μ Μ”，参见 Schmidt et al. (2007)Biochemistry 46(14)4408-4416。因此，与LSDl相比，Parnate (2-PCPA)是ΜΑ0-Α和ΜΑ0-Β的更好抑制剂。Schmidt等人注意到，关于LSDl的不可逆抑制剂如反苯环丙胺的IC50值会大大取决于分析条件。另外，反苯环丙胺的衍生物也可以抑制LSDl (Gooden et al. (2008)Bioorg. Med.Chem. Let. 18:3047-3051)。近来公开了另一类化合物可抑制LSDl活性多胺(Huang etal. (2007)PNAS 104:8023-8028)。这些多胺适当地抑制LSDl并示出可造成癌细胞中异常沉默的基因的再表达。LSDl还涉及调节不是组蛋白的一些蛋白质的赖氨酸如在癌症中都具有关键作用的P53和DNMTl的甲基化。Lee等人((2006)Chem. Biol. 13:563-567)报导了，强内心百乐明(苯环丙胺)抑制了组蛋白H3K4脱甲基化且可以在一些癌症系中去抑制Egrl基因表达。收集了 Egr-I在许·多环境下是肿瘤抑制基因的一批证据。Calogero等人((2004)Cancer Cell International4:1)报导了，Egr-I在脑癌中下调且Egr-I的外源表达在原始癌细胞系中导致生长停滞和最终细胞死亡。Lucerna 等人((2006) Cancer Research 66,6708-6713)不出了，Egr-I 的持续表达在一些模型中造成了抗血管生成效果并抑制了肿瘤生长。Ferraro等人((2005)J. Clin. Oncol. Mar 20; 23 (9) : 1921-6)报导了，Egr-I以具有更高复发风险的条件在肺癌患者中下调，且可能对治疗的抗性更高。Scoumanne等人((2007) J Biol Chem. May25; 282 (21) :15471-5)观察到，细胞增殖需要LSDl。它们发现，LSDl的缺乏导致G2/M中的部分细胞循环停止，并使细胞对由DNA损伤引起的生长抑制敏感。Kahl等人((2006) CancerRes. 66 (23) : 11341-7)发现,LSDl表现与前列腺癌侵蚀相关。Metzger等人((2005) Nature15; 437 (7057) :436-9)报导了，由siRNA和优降宁造成的LSDl调节对雄激素受体(AR)进行调整，且可在其中AR起作用的癌症如前列腺癌，睾丸癌和脑癌中具有治疗潜能。因此，一批证据牵涉大量癌症中的LSDI，这表明LSDl是用于癌症的治疗靶。苯基环丙基胺是阐明用于MAO抑制的SAR而设计的许多研究的主题。Kaiser等人((1962) J. Med. Chem. 5:1243-1265) ;Zirkle 等人((1962) J. Med. Chem. 1265-1284 ；US专利号3，365，458 ;3，471，522 ;3，532，749)公开了大量苯基环丙基胺相关的化合物的合成和活性。Zirkle等人((1962) J. Med. Chem. 1265-1284)报导了，利用甲基对反式-2-苯基环丙基胺的氨基基团进行单取代和二取代仅稍微降低了活性，而利用较大基团如烷基和芳烷基基团进行单取代导致在用于MAO活性的色胺强化分析中活性的显著损失。还利用苯基环丙基胺相关的化合物进行研究以对于MAO-A相对于MAO-B确定选择性，因为MAO-A抑制剂会造成危险的副反应(参见例如，Yoshida et al. (2004)Bioorg.Med Chem. 12(10):2645-2652 ；Hruschka et al. (2008)Biorg Med Chem. (16):7148-7166 ；Folks et al. (1983) J. Clin. Psychopharmacol. (3)249;和 Youdim et al. (1983)Mod.Probl. Pharmacopsychiatry (19) : 63) ο 在 Bolesov 等人((1974) Zhurnal OrganicheskoiKhimii 10:81661-1669)和俄罗斯专利号230169 (19681030)中公开了其他苯基环丙基胺型化合物。Gooden 等人((2008)Bioorg. Med. Chem. Let. 18:3047-3051)描述了苯基环丙基胺衍生物和类似物的合成以及它们对于MAO-A、MAO-B和LSDl的活性。与MAO A或MAO B任一种相比，Gooden等人制备的化合物对LSDl都不显示较低的Ki。另外，与MAO-B相比，Gooden等人的苯基环丙基胺衍生物的大部分是MAO-A的更好抑制剂。考虑到对于病症如癌症缺乏充分的治疗，所以对于疾病改善药物和通过抑制新靶而工作的药物存在急切的需要。需要开发特别是选择性抑制LSDl的LSDl选择性抑制剂。

发明内容
本发明涉及化合物的识别以及它们在治疗或预防疾病中的应用。本发明提供式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物，包含式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物、和药用载体的药物组合物以及它们用于治疗或预防疾病的应用。式I的化合物的一个应用是用于治疗或预防癌症。式I的化合物的另一个应用是抑制LSDl。因此，本发明涉及用于治疗或预防癌症的式I的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物。本发明还涉及用于识别作为选择性LSDl抑制剂的取代的杂芳基和芳基环丙基胺的筛选方法及其在治疗或预防疾病中的应用。 在第一方面中，本发明提供式I的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物(A，) x- (A) - (B) - (Z) - (L) - (D)I其中(A)是与⑶和如果存在的(A’ )共价结合的杂芳基或者芳基；每个(A’)，如果存在的话，与㈧共价结合，且独立地选自芳基、芳基烷氧基、芳基烧基、杂环基、芳氧基、齒素、烧氧基、齒代烧基、环烧基、齒代烧氧基和氛基，其中每个(A’ )利用0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基取代卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基(酰胺基，ami do), -CH2C (=0) NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基(sulfinyl)；X 是 0、1、2 或者 3;(B)是与㈧和(Z)共价结合的环丙基环，其中㈧和(Z)与⑶的不同碳原子共价结合；(Z)是-NH-;因此，(Z)是当(L)是单键时，与(B)、(L)或(D)共价结合的氮原子，且是与氢原子共价结合的氮原子；(L)是连接(Z)和⑶的接头，其中所述接头选自单键、-CH2-、-CH2CH2_、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中当(L)是单键时，所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基与(L)或者(Z)共价结合，且其中(D)具有0、1、2或3个独立地选自下述的取代基-NHy-MKC1-C6烷基)、-N (C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、酰氨基、烷基、卤素、氰基、烧氧基、齒代烧基和齒代烧氧基；条件是排除下列化合物N- (2-苯基环丙基)-环戊胺；10, 11- 二氢-N_(2-苯基环丙基)_5H_ 二苯并[a, d]环庚烯_5_胺；和反式-N-(2-苯基环丙基)-环己胺。在相关的方面中，本发明提供包含如上限定的式I的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物和药用载体的药物组合物。在本发明的该第一方面中且如在本发明的具体实施方式
中描述在本文的下面对用于该第一方面的组合物的式I的化合物的优选实施方式进行了限定。在该第一方面的一个实施方式中，本发明提供式I的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物(A，) x- (A) - (B) - (Z) - (L) - (D)
I其中(A)是与(B)和如果存在的(A’ )共价结合的杂芳基或者芳基基团；每个(A’)，如果存在的话，与(A)共价结合，且独立地选自芳基、芳基烷氧基、芳基烧基、杂环基、芳氧基、齒素、烧氧基、齒代烧基、环烧基、齒代烧氧基和氛基，其中(A’ )利用O、1、2或者3个独立地选自下述的取代基取代齒素、齒代烧基、齒代烧氧基、芳基、芳基烧氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C (=0) NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基；X 是 0、1、2 或者 3;(B)是与㈧和(Z)共价结合的环丙基环，其中㈧和(Z)与⑶的不同碳原子共价结合； (Z)是-NH-;因此，(Z)是当(L)是单键时，与(B)、(L)或(D)共价结合的氮原子，且是与氢原子共价结合的氮原子；(L)是连接(Z)和⑶的接头，其中所述接头选自单键、-CH2-、-CH2CH2_、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；(D)是当(L)是单键时，与(L)或者(Z)共价结合的环烷基，且⑶具有0、1、2或3个独立地选自下述的取代基-NH2、-NH (C1-C6烷基)、-N (C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、齒素、酸氣基、氰1基、烧氧基、齒代烧基和齒代烧氧基；条件是排除下列化合物N- (2-苯基环丙基)-环戊胺；反式-N- (2-苯基环丙基)-环己胺。在该第一方面的另一个实施方式中，本发明提供式I的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物(A，)x- (A) - (B) - (Z) - (L) - (D)I其中(A)是与⑶和如果存在的(A’ )共价结合的杂芳基或者芳基基团；每个(A’)，如果存在的话，与㈧共价结合，且独立地选自芳基、芳基烷氧基、芳基烧基、杂环基、芳氧基、齒素、烧氧基、齒代烧基、环烧基、齒代烧氧基和氛基，其中(A’ )利用O、1、2或者3个独立地选自下述的取代基取代齒素、齒代烧基、齒代烧氧基、芳基、芳基烧氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C (=0) NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基；X 是 0、1、2 或者 3;
(B)是与㈧和(Z)共价结合的环丙基环，其中㈧和(Z)与⑶的不同碳原子共价结合；(Z)是-NH-;因此，(Z)是与⑶、⑶和氢原子共价结合的氮原子；(L)是作为连接(Z)至(D)的单一共价键的接头；(D)是与(Z)共价结合的苯并环烷基，且⑶具有0、1、2或3个独立地选自下述的取代基-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、齒代烧基和齒代烧氧基；条件是排除下列化合物10, 11- 二氢-N-(2-苯基环丙基)_5H_ 二苯并[a, d]环庚烯_5_胺。在相关的方面中，本发明提供包含在本发明的第一方面或其实施方式中如上限定的式I的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物和药用载体的药物组合物。在第二方面中，本发明提供一种治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括对需要治疗或预防的患者(优选人)给予治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含在上述本发明第一方面或其实施方式中如上限定的式I的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物和药用载体。本发明的该方面还涉及用作药物的式I的化合物。在第三方面中，本发明提供抑制LSDl活性的方法，所述方法包括以足以抑制LSDl活性的量对需要治疗的患者(优选人)给予治疗有效量的包含式I的化合物或者其对 映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物和药用载体的组合物(A，)x- (A) - (B) - (Z) - (L) - (D)I其中(A)是与⑶和如果存在的(A’ )共价结合的杂芳基或者芳基；每个(A’)，如果存在的话，与(A)共价结合，且独立地选自芳基、芳基烷氧基、芳基烧基、杂环基、芳氧基、齒素、烧氧基、齒代烧基、环烧基、齒代烧氧基和氛基，其中每个(A’ )利用O、I、2或者3个独立地选自下述的取代基取代卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C (=0) NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基；X 是 0、1、2 或者 3;(B)是与㈧和(Z)共价结合的环丙基环，其中㈧和(Z)与⑶的不同碳原子共价结合；(Z)是-NH-;因此，(Z)是当(L)是单键时，与(B)、(L)或(D)共价结合的氮原子，且是与氢原子共价结合的氮原子；(L)是连接(Z)和⑶的接头，其中所述接头选自单键、-CH2-、-CH2CH2_、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中当(L)是单键时，所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基与(L)或者(Z)共价结合，且其中(D)具有0、1、2或3个独立地选自下述的取代基-NHy-MKC1-C6烷基)、-N (C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。该方面可阐述为用作LSDl抑制剂的本文中限定的式I的化合物。该方面可还阐述为用于治疗与LSDl相关的疾病的式I的化合物。在相关的方面中，提供一种用于治疗个体(优选人)的方法，所述方法包括识别需要治疗的个体，和对所述个体给予治疗有效量的式I的化合物。在优选方面中，式I的化合物的治疗有效量是足以抑制LSDl的量。用于本发明的该第三方面的组合物和方法中的式I的化合物的优选实施方式如本发·明的第一方面中在上文中所述的。在第四方面中，本发明提供一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括对需要治疗或预防的患者(优选人)给予治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含在本发明的第一方面中如上限定的式I的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物和药用载体。本发明的该方面还涉及用于治疗或预防癌症的在本发明的第一方面中如上限定的式I的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物。优选地，癌症选自乳腺癌、结直肠癌(结肠癌，colorectal cancer)、肺癌、前列腺癌、睾丸癌、脑癌、皮肤癌和血癌。在优选方面中，式I的化合物的治疗有效量是足以抑制LSDl的量。在第五方面中，本发明提供一种用于识别作为LSDl的选择性抑制剂的化合物的方法，所述方法包括选择或提供作为取代的杂芳基环丙基胺或取代的芳基环丙基胺的化合物，和确定所述化合物抑制LSDl和MAO-A和/或MAO-B的能力，其中将与MAO-A和/或MAO-B相比在更大程度上抑制LSDl的化合物识别为LSDl选择性抑制剂。此外，该方面的方法可用于识别LSDl和MAO-B的双重抑制剂，LSDl和MAO-B的双重抑制剂是与MAO-A相比在更大程度上抑制LSDl和MAO-B的化合物。根据本发明的该第五方面，如下在式2中限定取代的杂芳基环丙基胺或取代的芳基环丙基胺(R3) - (W)-(环丙基)-(NH) _ (L，)- (R4)2其中(R3)存在或不存在，当存在时，(R3)选自芳基烷基、芳基烷氧基、杂环基烷基和杂环基烧氧基，其中所述(R3)基团具有O、1、2或3个独立地选自下述的取代基齒素、烧基、烧氧基、碳环基、环烧基、环烧氧基、齒代烧基、齒代烧氧基、酸基氣基、酸氧基、烧硫基、环烧硫基、炔基、氨基、烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基烷氧基、芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、氰酰(cyanato)、齒代芳基、轻基、杂环基、杂芳氧基、杂芳基烧氧基、异氰酰(异氰酸基，isocyanato)、异硫氰酰(isothiocyanato)、硝基、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酰氨基(8111;1；'0的111丨(10)、硫代羰基、硫氰酰(氰硫基，thiocyanato)、三齒代甲烧亚磺酰氨基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基和C-酰氨基，且所述(R3)基团与(W)共价结合；(W)是与(R3)和(环丙基)共价结合的芳基或者杂芳基基团，其中所述(W)具有0、1或2个取代基，不包括(R3)和(环丙基)，其中(W)上的所述取代基独立地选自卤
素、烧基、烧氧基、碳环基、环烧基、环烧氧基、齒代烧基、齒代烧氧基、酸基氣基、酸氧基、烧硫基、环烷硫基、炔基、氨基、烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基烷氧基、芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、氰酰、齒代芳基、羟基、杂环基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、异氰酰、异硫氰酰、硝基、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、硫代羰基、硫氰酰、三齒代甲烷亚磺酰氨基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基和C-酰氨基；(环丙基)是与(W)和(NH)的氮原子共价结合的环丙基基团；(NH)是-NH-基团(与氢原子共价结合的氮)，其中氮与(环丙基)和(L’ )共价结合或者如果n=0，则(L’ )是单键-NH-的氮与(R4)共价结合；(L’ )是式-(CH2)n-的接头，其中η选自O、1、2、3、4、5或者6，其中(L’ )与(NH)的氮和(R4)共价结合，或者当η是O时(L’)是共价连接(NH)和(R4)的单键；并且(R4)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中当(L’ )是单键时所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基与(L’)或者(NH)的氮共价结合，其中所述(R4)基团具有0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基齒素、烧基、烧氧基、碳环基、环烧基、环烧氧基、齒代烧基、齒代烧氧基、酸基氣基、酸氧基、烧硫基、环烧硫基、块基、氣基、烧基氣基、芳基、芳基烧基、芳基烯基、芳基炔基、芳基烷氧基、芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、氰酰、齒代芳基、羟基、杂环基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、异氰酰、异硫氰酰、硝基、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、 硫代羰基、硫氰酰、三齒代甲烷亚磺酰氨基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基和C-酰氨基。根据本发明的第五方面，提供作为选择性LSDl抑制剂的式2的化合物。可以将通过本实施方式的方法识别的选择性LSDl抑制剂用于制备药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的所述式2的选择性LSDl抑制剂或者其药用盐或溶剂化物和药用载体。可以对需要这种治疗的个体给予所述药物组合物。因此，本发明还涉及治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括对需要治疗或预防的患者(优选人)给予治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含所述式2的选择性LSDl抑制剂和药用载体。根据该实施方式，治疗有效量是足以选择性地抑制LSDl的量。因此，本发明提供一种药物组合物，其包含药用载体和作为LSDl的选择性抑制剂的式I或2的化合物。LSDl选择性抑制剂对于LSDl的Ki值比对于MAO-A和/或MAO-B的Ki值至少低两倍。在本实施方式的一个方面中，LSDlKi值比对于MAO-A和/或MAO-B的Ki值至少低5倍。在本实施方式的一个方面中，LSDlKi值比对于MAO-A和/或MAO-B的Ki值至少低10倍。在本发明的一个实施方式中，包含式I或2的LSDl选择性抑制剂或者其药用盐或溶剂化物的药物组合物可用于治疗和/或预防个体中的疾病。在一个方面中，以足以预防或治疗疾病的量对个体给予治疗有效量的组合物。在更具体的方面中，疾病是癌症。在还更具体的方面中，疾病是选自下述的癌症前列腺癌、睾丸癌、脑癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌和血癌。在一个具体方面中，癌症是前列腺癌。在一个具体方面中，癌症是肺癌。在一个具体方面中，癌症是脑癌。在一个具体方面中，癌症是血癌(例如，白血病)。在一个具体方面中，癌症是乳腺癌。在一个具体方面中，癌症是结直肠癌。根据本发明的第五方面，提供作为LSDl和MAO-B的双重抑制剂的式2的化合物。可以将通过本实施方式的方法识别的双重LSD1/MA0-B抑制剂用于制备药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的所述式2的双重LSD1/MA0-B抑制剂或者其药用盐或溶剂化物和药用载体。可以对需要这种治疗的个体给予所述药物组合物。根据该实施方式，治疗有效量是足以抑制MAO-B和LSDl的量。因此，本发明提供一种药物组合物，其包含药用载体和作为LSDl和MAO-B的双重抑制剂的式I或2的化合物。优选地，LSDI/MAO-B双重抑制剂对于LSDl和MAO-B的Ki值比对于MAO-A的Ki值至少低两倍。在本实施方式的一个方面中，LSDl和MAO-B Ki值比对于MAO-A的Ki值至少低5倍。在本实施方式的一个方面中，LSDl和MAO-B Ki值比对于MAO-A的Ki值至少低10倍。具有MAO-B抑制活性的式I或2的化合物预期可用于其中MAO-B是治疗期望的疾病如抑郁和神经变性疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病和亨丁顿舞蹈症。最近的研究进一步牵涉病毒感染和再活化中的LSDl。特别地，示出了，LSDl的药理学抑制剂如反苯环丙胺(parnate)和LSDl的siRNA击倒导致在潜伏期之后病毒感染下降和再活化下降(Liang et al. (2009)Nat. Med. 15 :1312-1317)。因此，认为包含本文中所限定和描述的式I的化合物的本发明化合物可以用于治疗或预防病毒感染。此外，认为本发明的化合物可以用于治疗或预防潜伏期后的病毒再活化(viral reactivation)。因此，在一个实施方式中，本发明提供一种用于治疗或预防病毒感染的方法，所述方法包括对需要治疗或预防的患者/个体(优选人)给予治疗有效量的在本发明的任何 方面和实施方式中如上限定的式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物、或者包含任意上述化合物和药用载体的药物组合物。因此，本发明还提供用于治疗或预防病毒感染的在本发明的任何方面和实施方式中如上限定的式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物、或者包含任意上述化合物和药用载体的药物组合物。在优选的实施方式中，病毒感染是疱疹病毒感染。在还更优选的实施方式中，疱疹病毒感染由选自HSV-1、HSV-2和爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus)的疱疹病毒造成和/或与选自HSV-1、HSV-2和爱泼斯坦-巴尔病毒的疱疹病毒相关。在本实施方式的一个方面中，病毒感染由HIV造成和/或与HIV相关。在一个实施方式中，本发明提供一种用于潜伏期之后的治疗或预防病毒再活化的方法，所述方法包括对需要治疗或预防的患者/个体(优选人)给予治疗有效量的在本发明任意方面和实施方式中如上限定的式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物、或者包含任意上述化合物和药用载体的药物组合物。因此，本发明还提供用于治疗或预防潜伏期之后的病毒再活化的在本发明任意方面和实施方式中如上限定的式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物、或者包含任意上述化合物和药用载体的药物组合物。在优选的实施方式中，再活化的病毒是疱疹病毒。在还更优选的实施方式中，再活化的疱疹病毒选自HSV-l、HSV-2和爱泼斯坦-巴尔病毒。在本实施方式的一个方面中，再活化的病毒是HIV。除非另有说明，否则本文中所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。尽管可以将与本文中所述的类似或相当的方法和材料用于本发明的实践或试验，但是下面将描述合适的方法和材料。在冲突的情况下，包括定义的本发明说明书是支配性的。另外，材料、方法和实例都仅是例示性的且不旨在是限制性的。从下列详细说明和权利要求书，本发明的其他特征优势将显而易见。
具体实施例方式本发明涉及化合物的识别以及它们在治疗和预防疾病中的应用。本发明提供式I的化合物、包含式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物和药用载体的药物组合物、以及它们用于治疗疾病的应用。式I的化合物的一个应用是用于治疗癌症。式I的化合物可用作与MAO-A和MAO-B相比，在更大程度上抑制LSDl的LSDl选择性抑制剂。与MAO-A相比，本发明的一些化合物在更大程度上抑制LSDl和MAO-B。特别地，发现式I的苯基环丙基胺衍生物得到具有出乎意料的有效的LSDl抑制的化合物。本文中所述的实例示出了，式I的所有例示性化合物(例如，实施例1-16)具有1000纳摩尔下的对于LSDl抑制的Ki (IC50)值(参见表I)，且许多具有500纳摩尔下的Ki (IC50)值，这使得与用于LSDl抑制的强内心百乐明相比，它们要有效约至少40至50倍以上。这些化合物是LSDl选择性的，因为与它们抑制MAO-A和MAO-B相比，它们在更大程度上抑制LSDl。在第一方面中，本发明提供式I的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物(A，)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)I其中·
(A)是与⑶和如果存在的(A’ )共价结合的杂芳基或者芳基；每个(A’)，如果存在的话，与(A)共价结合，且独立地选自芳基、芳基烷氧基、芳基烧基、杂环基、芳氧基、齒素、烧氧基、齒代烧基、环烧基、齒代烧氧基和氛基，其中(A’ )利用O、1、2或者3个独立地选自下述的取代基取代齒素、齒代烧基、齒代烧氧基、芳基、芳基烧氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C (=0) NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基；X 是 0、1、2 或者 3;(B)是与㈧和(Z)共价结合的环丙基环，其中㈧和(Z)与⑶的不同碳原子共价结合；(Z)是与(B)、(L)和氢原子共价结合的氮原子；(L)是连接(Z)和⑶的接头，其中所述接头选自单键、-CH2-、-CH2CH2_、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中当(L)是单键时，所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基与(L)或者(Z)共价结合，且其中(D)具有0、1、2或3个独立地选自下述的取代基-NHy-MKC1-C6烷基)、-N (C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烧氧基、齒代烧基和齒代烧氧基；条件是排除下列化合物N- (2-苯基环丙基)-环戊胺；10，11- 二氢-N_(2-苯基环丙基)-5H_ 二苯并[a，d]环庚烯_5_胺；和反式-N-(2-苯基环丙基)-环己胺。在相关的方面中，本发明提供包含如上限定的式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物和药用载体的药物组合物。在本发明的该第一方面中在本文的下面对用于该第一方面的组合物的式I的化合物的优选实施方式进行限定。在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中(A)是芳基基团且其他变量如本发明第一方面的最广泛定义中的上文限定。在优选的实施方式中，(A)是苯基。在另一个优选实施方式中，(A)是萘基。在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中(A)是苯基基团且其他变量如本发明第一方面的最广泛定义中的上文限定或者如本发明第一方面的其他实施方式中的一个中所限定。在优选的实施方式中，(A)是苯基基团，所述苯基基团具有0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基(A’ ):芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、杂环基、芳氧基、卤素、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基和氰基，其中每个(A’ )利用0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基取代卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C (=0) NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基。在另一个优选实施方式中，(A)是苯基基团，所述苯基基团具有1、2或者3个独立地选自下述的取代基(A’ ):芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、杂环基、芳氧基、卤素、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基和氰基，其中每个(A’)利用0、1或2个独立地选自下述的取代基取代卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C (=0) NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基。在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中X是I或2且其他变量如本发明第一方面的最广泛定义中的上文所限定或者如本发明第一方面的其他实施方式中的一个中所限定。在优选的实施方式中，I或2个(A’)基团独立地选自芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、杂环基、芳氧基、卤素、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基和氰基，其中每个(A’ )利用0、1或2个独立地选自下述的取代基取代卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C (=0) NH2、杂芳基、·氰基、磺酰基和亚磺酰基。在更优选的实施方式中，I或2个(A’)基团独立地选自芳基和芳基烧氧基，其中所述(A’)具有O、I或2个独立地选自下述的取代基齒素、齒代烧基、齒代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C (=0) NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基。在还更优选的实施方式中，I或2个(A’)基团独立地选自苯基、苄氧基和苯乙基氧基、其中所述(A’ )具有O、I或2个独立地选自下述的取代基齒素、齒代烧基、烧基、烷氧基、酰氨基、-CH2C (=0) NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基。在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中X是I ;和(A’)选自芳基和芳基烷氧基，其中所述芳基或者芳基烷氧基基团具有O或者I个选自下述的取代基卤素和卤代烷基，且其他变量如本发明第一方面的最广泛定义中的上文所限定或者如本发明第一方面的其他实施方式中的一个中所限定。在一个优选实施方式中，所述(A’)基团具有I个选自卤素和卤代烷基的取代基。在另一个优选实施方式中，所述(A’ )基团未被取代。在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中(A)是杂芳基且其他变量如本发明第一方面的最广泛定义中的上文所限定或者如本发明第一方面的其他实施方式中的一个中所限定。在优选方面中，(A)是选自吡啶基、嘧淀基和苯硫基(硫代苯基)的杂芳基。在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中(A)是选自吡啶基、嘧啶基和苯硫基的杂芳基且其他变量如选自吡啶基、嘧啶基和苯硫基的本发明第一方面的最广泛定义中的上文所限定。在本实施方式的优选方面中，X是O或者I。在另一个优选方面中，X是O或者I且(A’)是芳基或者芳基烷氧基基团，其中所述(A’)基团，如果存在的话，具有O、I、2或者3个独立地选自下述的取代基滷素、卤代烷基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C (=0) NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基。在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中(L)是选自单键、-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-的接头。在优选的实施方式中，所述式I的化合物具有X=I且(A’)选自芳基和芳基烷氧基，其中所述芳基或者芳基烷氧基基团具有O或者I个选自卤素和卤代烷基的取代基。在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中(L)是单键或者-CH2_。在优选的实施方式中，所述式I的化合物具有X=I且(A’)选自芳基和芳基烷氧基，其中所述芳基或者芳基烷氧基基团具有O或者I个选自卤素和卤代烧基的取代基。
在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中(L)是-CH2CH2-。在优选的实施方式中，所述式I的化合物具有X=I且(A’ )选自芳基和芳基烷氧基，其中所述芳基或者芳基烷氧基基团具有O或者I个选自卤素和卤代烷基的取代基。在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中(L)是单键。在优选的实施方式中，所述式I的化合物具有X=I且(A’)选自芳基和芳基烷氧基，其中所述芳基或者芳基烷氧基基团具有O或者I个选自卤素和卤代烷基的取代基。在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基。在优选的实施方式中，所述式I的化合物具有X=I且(A’)选自芳基和芳基烷氧基，其中所述芳基或者芳基烷氧基基团具有O或者I个选自齒素和齒代烧基的取代基。在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式I的化合物或者其药用盐，其中(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基具有1、2或者3个独立地选自下述的取代基-NH2、-NH (C1-C6烷基)、-N (C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、齒素、酸氣基、氰1基、烧氧基、齒代烧基和齒代烧氧基。在优选的实施方式中，所述式I的化合物具有X=I且(A’)选自芳基和芳基烷氧基，其中所述芳基或者芳基烷氧基基团具有O或者I个选自齒素和齒代烧基的取代基。在该第一方面的一个实施方式中，本发明提供式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中(D)是利用酰氨基基团取代的环烷基基团。优选地，环烷基基团是环丙基、环丁基、环戊基或者环己基。还更优选地，环烷基是环丙基基团。在一个优选实施方式中，酰氨基基团与结合至(L)的环烷基基团的碳连接。在本实施方式的优选方面中，(A)是与(B)和(A’ )共价结合的芳基；每个(A’ )与(A)共价结合且独立地选自芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、杂环基和芳氧基，其中每个(A’ )利用O、1、2或者3个独立地选自下述的取代基取代卤素、齒代烷基、齒代烷氧基、酰氨基和-CH2C (=0) NH2。X 是 I 或 2;(B)是与㈧和(Z)共价结合的环丙基环，其中㈧和(Z)与⑶的不同碳原子共价结合；(Z)是-NH-;因此，(Z)是与⑶、(L)和氢原子共价结合的氮原子；(L)是连接(Z)和⑶的接头，其中所述接头选自单键、-CH2-、-CH2CH2_、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-。在本实施方式的优选方面中，与环烷基基团⑶共价结合的酰氨基基团通过与(L)基团相同的环烷基基团的碳原子结合。在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中⑶是与㈧和(Z)共价结合的环丙基环，其中㈧和(Z)与⑶的不同碳原子共价结合且其中(A)和(Z)相对于环丙基环(B)处于反式取向。在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中⑶是与㈧和(Z)共价结合的环丙基环，其中㈧和(Z)与⑶的不同碳原子共价结合，其中㈧和(Z)相对于环丙基环⑶处于反式取向，存在I个(A’)基团(X=I)且所述(A’)基团相对于环丙基环处于间位或对位，其中(A)是苯基基团。优选地，一个(A’)基团相对于环丙基环处于对位，其中所述(A’ )基团选自芳基和芳基烷氧基，其中所述芳基或者芳基烧氧基基团可具有O、I或2个独立地选自下述的取代基齒素、齒代烧基、齒代烧氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C(=0)NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基。优选地，(A’)上的0、1或2个取代基独立地选自卤素和卤代烷基。式I的化合物，当(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基(由下述“(碳环)”表示)时，具有下述通用结构
CU；；,
(Α’)χ-(Α-环)撞头-(碳环)在该第一方面的一个实施方式中，本发明提供式I的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物(A，)Χ-(Α)-(B)-(Z)-(L)-(D)I其中(A)是与(B)和如果存在的(Α’ )共价结合的杂芳基或者芳基基团；每个(Α’)，如果存在的话，与(A)共价结合，且独立地选自芳基、芳基烷氧基、芳基烧基、杂环基、芳氧基、齒素、烧氧基、齒代烧基、环烧基、齒代烧氧基和氛基，其中(Α’ )利用0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基(例如、0、1或2个取代基)取代卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C (=0) NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚横酸基；X 是 0、1、2 或者 3;(B)是与㈧和(Z)共价结合的环丙基环，其中㈧和(Z)与⑶的不同碳原子共价结合；(Z)是-NH-;因此，(Z)是与⑶、(L)和氢原子共价结合的氮原子；(L)是连接(Z)和⑶的接头，其中所述接头选自单键、-CH2-、-CH2CH2_、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；当(L)是单键时，⑶是与(L)或(Z)共价结合的环烷基且⑶具有0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基-NH2、-NH (C1-C6烷基)>-N (C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酸氣基、氰1基、烧氧基、齒代烧基和齒代烧氧基；条件是排除下列化合物N-(2-苯基环丙基)-环戊胺；和反式-N-(2-苯基环丙基)_环己胺。在该第一方面的另一个实施方式中，本发明提供式I的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物
(A，)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)I其中(A)是与(B)和如果存在的(A’ )共价结合的杂芳基或者芳基基团；每个(A’)，如果存在的话，与(A)共价结合，且独立地选自芳基、芳基烷氧基、芳基烧基、杂环基、芳氧基、齒素、烧氧基、齒代烧基、环烧基、齒代烧氧基和氛基，其中(A’ )利用0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基(例如、0、1或2个取代基)取代卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C (=0) NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚横酸基；X 是 0、1、2 或者 3; (B)是与㈧和(Z)共价结合的环丙基环，其中㈧和(Z)与⑶的不同碳原子共价结合；(Z)是与⑶、⑶和氢原子共价结合的氮原子；(L)是连接(Z)和⑶的接头，其中所述接头是单键；(D)是与(Z)共价结合的苯并环烷基，且⑶具有0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基-NH2、-NH (C1-C6烷基)、-N (C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烧氧基、齒代烧基和齒代烧氧基；条件是排除下列化合物10，11-二氢-N-(2-苯基环丙基)-5H_ 二苯并[a, d]环庚烯_5_胺。在相关的方面中，本发明提供一种药物组合物，其包含药用载体和在第一方面和相关实施方式中如上限定的式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物。在本发明的该第二方面中在本文的下面对用于该第二方面的组合物的式I的化合物的优选实施方式进行限定。在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中(A)是芳基基团。在优选的实施方式中，所述式I的化合物具有X=I且(A’)选自芳基和芳基烷氧基，其中所述芳基或者芳基烷氧基基团具有O或者I个选自卤素和卤代烷基的取代基。在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中(A)是苯基基团。在优选的实施方式中，所述式I的化合物具有X=I且(A’)选自芳基和芳基烷氧基，其中所述芳基或者芳基烷氧基基团具有O或者I个选自卤素和卤代烷基的取代基。在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中X是I或2。在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中X是I;且(A’)选自芳基和芳基烷氧基，其中所述芳基或者芳基烷氧基基团具有O或者I个选自齒素和齒代烧基的取代基。在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中㈧是杂芳基。在第一方面实施方式的一个实施方式中，本发明提供式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中(A)是选自吡啶基、嘧啶基和苯硫基的杂芳基。
在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中(L)是选自-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-的接头。在优选的实施方式中，所述式I的化合物具有X=I且(A’)选自芳基和芳基烷氧基，其中所述芳基或者芳基烷氧基基团具有O或者I个选自齒素和齒代烧基的取代基。在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中(L)是-CH2CH2-。在优选的实施方式中，所述式I的化合物具有X=I且(A’ )选自芳基和芳基烷氧基，其中所述芳基或者芳基烷氧基基团具有O或者I个选自卤素和卤代烷基的取代基。在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中⑶是与㈧和(Z)共价结合的环丙基环，其中㈧和(Z)与⑶的不同碳原子共价结合且其中(A)和(Z)相对于环丙基环(B)处于反式取向。在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中⑶是与㈧和(Z)共价结合的环丙基环，其中㈧和(Z)与⑶的不同碳原子共价·结合且其中㈧和(Z)相对于环丙基环⑶处于反式取向且其中存在I个(A’)基团(X=I)并且所述(A’ )基团相对于环丙基环处于间位或对位，其中(A)是苯基基团。优选地，一个(A’)基团相对于环丙基环处于对位，其中所述(A’)基团选自芳基(例如，苯基)和芳基烷氧基(例如，苄氧基)，其中所述芳基或者芳基烷氧基基团可具有O、I或2个选自下述的取代基卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C (=0) NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基。优选地，(A’)上的0、1或2个取代基选自卤素和卤代烷基。在第一方面的一个实施方式中，本发明提供选自下述的式I的化合物N-((反式)-2- (4-(苄氧基)苯基)环丙基)-6-甲氧基_2，3_ 二氢-IH-茚_1_胺；N-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)-5，6_ 二甲氧基_2，3_ 二氢-IH-茚-I-胺；N-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)-4，5_ 二甲氧基_2，3_ 二氢-IH-茚-I-胺；N-((反式)-2-苯基环丙基)-2，3- 二氢-IH-茚_1_胺；6-甲氧基-N-((反式)-2-苯基环丙基)-2，3_ 二氢-IH-茚-I-胺；6-氯-N-((反式)-2-苯基环丙基)-2，3_ 二氢-IH-茚-I-胺；N-((反式)-2-苯基环丙基)-6-(三氟甲基)-2，3- 二氢-IH-茚-I-胺； 7-甲氧基-N-((反式)-2-苯基环丙基)-1，2，3，4_四氢萘_1_胺；N-((反式)-2-(3’_氯联苯基-4-基)环丙基)_6_甲氧基_2，3_ 二氢-IH-茚-I-胺；N-((反式)-2-(4’_氯联苯基-4-基)环丙基)_6_甲氧基_2，3_ 二氢-IH-茚-I-胺；6-甲氧基-N_((反式)-2-(3’_甲氧基联苯基_4_基)环丙基)_2，3_ 二氢-IH-茚-I-胺；N-反式-(2-环己基乙基)-2_苯基环丙胺；(反式)-N-(3-环己基丙基)-2-苯基环丙胺；
(反式)-N-(2-环庚基乙基)-2-苯基环丙胺；(反式)-2_(4-(3-溴苄氧基)苯基)-N-(2-环己基乙基)环丙胺；N-((反式)-2-(4-(3-溴苄氧基)苯基)环丙基)_6_甲氧基_2，3_ 二氢-IH-茚-I-胺；(反式)-2-(3’ -氯联苯基-4-基)-N- (2-环己基乙基)环丙胺；(反式)-2-(4’ -氯联苯基-4-基)-N- (2-环己基乙基)环丙胺；(反式)-N-(2-环己基乙基)-2- (3’ -甲氧基联苯基_4_基)环丙胺；N-((反式)-2- (4-(苄氧基)苯基)环丙基)-7-甲氧基_1，2，3，4_四氢萘_1_胺； 和1_((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基氨基)环丙烷甲酰胺；或者其药用盐或溶剂化物。在第一方面的一个具体实施方式
中，本发明提供式I的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物(A，) x- (A) - (B) - (Z) - (L) - (D)I其中(A)是与(B)和如果存在的(A’ )共价结合的杂芳基或者芳基基团；每个(A’)，如果存在的话，与(A)共价结合，且独立地选自芳基、芳基烷氧基、芳基烧基、杂环基、芳氧基、齒素、烧氧基、齒代烧基、环烧基、齒代烧氧基、氛基，其中(A’ )利用O、1、2或者3个独立地选自下述的取代基取代齒素、齒代烧基、齒代烧氧基、芳基、芳基烧氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C (=0) NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基；X 是 0、1、2 或者 3;(B)是与㈧和(Z)共价结合的环丙基环，其中㈧和(Z)与⑶的不同碳原子共价结合；(Z)是-NH-;因此，(Z)是与⑶、(L)和氢原子共价结合的氮原子；(L)是连接(Z)和⑶的接头，其中所述接头选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；(D)是与(L)共价结合的环烷基基团，且(D)具有0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基-NH2、-NH (C1-C6烷基)、-N (C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。在相关的方面中，本发明提供包含如上限定的式I的化合物和药用载体的药物组合物。在第一方面的一个具体实施方式
中，本发明提供式I的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物(A，)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)I其中(A)是与(B)和如果存在的(A’ )共价结合的杂芳基或者芳基基团；(A’)，如果存在的话，选自芳基、芳基烧氧基、芳基烧基、杂环基、芳氧基、齒素、烧氧基、齒代烧基、环烧基、齒代烧氧基、氰1基，其中(A’)利用O、1、2或者3个选自下述的取代基取代齒素、齒代烷基、齒代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C(=0)NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基；X 是 0、1、2 或者 3;(B)是与㈧和(Z)共价结合的环丙基环，其中㈧和(Z)与⑶的不同碳原子共价结合；(Z)是-NH-;因此，(Z)是与⑶、(L)和氢原子共价结合的氮原子；(L)是连接(Z)和⑶的接头，其中所述接头选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；(D)与(L)共价结合，其中⑶是选自环戊基、环己基和环庚基的环烷基基团且 (D)具有O、I、2或者3个独立地选自下述的取代基^NHy-MKC1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烧基)、烧基、齒素、酸氣基、氛基、烧氧基、齒代烧基和齒代烧氧基。优选地，(D)上的取代基独立地选自-NH2、-NH (C1-C6烷基)和-N (C1-C6烷基)(C1-C6烷基)。在相关的方面中，本发明提供包含如上限定的式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物和药用载体的药物组合物。在第一方面的还另一个具体实施方式
中，本发明提供式I的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物(A，) x- (A) - (B) - (Z) - (L) - (D)I其中(A)是与(B)和(A’ )共价结合的杂芳基或者芳基基团；(A’ )选自芳基或者芳基烷氧基基团，其中(A’ )利用0、1或2个独立地选自卤素和齒代烧基的取代基取代；X是 I;(B)是与㈧和(Z)共价结合的环丙基环，其中㈧和(Z)与⑶的不同碳原子共价结合；(Z)是-NH-;因此，(Z)是当(L)是单键时与(B)、(L)或者⑶共价结合的氮原子，且是与氢原子共价结合的氮原子；(L)是连接(Z)和⑶的接头，其中所述接头选自单键、-CH2-、-CH2CH2_、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中当(L)是单键时，所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基与(L)或者(Z)共价结合且其中(D)具有0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基-NHy-MKC1-C6烷基)、-N (C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。在相关的方面中，本发明提供包含如上限定的式I的化合物和药用载体的药物组合物。在第一方面的另一个具体实施方式
中，本发明提供式I的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物(A，)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)I其中
(A)是与⑶和(A’ )共价结合的苯基基团；(A’)选自芳基和芳基烷氧基，其中所述芳基或者芳基烷氧基利用0、1、2或者3个选自齒素和齒代烧基的取代基取代；
X 是 I ;(B)是与㈧和(Z)共价结合的环丙基环，其中㈧和(Z)与⑶的不同碳原子共价结合，其中基团㈧和⑵相对于环丙基环⑶处于反式取向；(Z)是-NH-;因此，(Z)是与⑶、⑶和氢原子共价结合的氮原子；(L)是作为连接(Z)和⑶的单一共价键的接头；(D)是与(Z)共价结合的苯并环烷基，且⑶具有0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基-NH2、-NH (C1-C6烷基)、-N (C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。在相关的方面中，本发明提供包含如上限定的式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物和药用载体的药物组合物。在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式I的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物(A，) x- (A) - (B) - (Z) - (L) - (D)I其中(A)是与⑶和如果存在的(A’ )共价结合的杂芳基；每个(A’)，如果存在的话，与(A)共价结合，且独立地选自芳基、芳基烷氧基、芳基烧基、杂环基、芳氧基、齒素、烧氧基、齒代烧基、环烧基、齒代烧氧基和氛基，其中每个(A’ )利用0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基取代卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C (=0) NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基；X 是 0、1、2 或者 3;(B)是与㈧和(Z)共价结合的环丙基环，其中㈧和(Z)与⑶的不同碳原子共价结合；(Z)是-NH-;因此，(Z)是当(L)是单键时，与(B)、(L)或(D)共价结合的氮原子，且是与氢原子共价结合的氮原子；(L)是连接(Z)和⑶的接头，其中所述接头选自单键、-CH2-、-CH2CH2_、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中当(L)是单键时，所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基与(L)或者(Z)共价结合，且其中(D)具有0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基-NH2、-NH(C1-C6烷基),-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烧氧基、齒代烧基和齒代烧氧基。在相关的方面中，本发明提供包含如上限定的式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物和药用载体的药物组合物。在第二方面中，本发明提供一种治疗和/或预防疾病或者病症的方法，所述方法包括对需要治疗或预防的患者(优选人)给予治疗有效量的组合物，所述组合物包含如上限定的式I的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物和药用载体。该方面还涉及用作药物的如上限定的式I的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物。
在第三方面中，本发明提供抑制LSDl活性的方法，所述方法包括以足以抑制LSDl活性的量对需要治疗的患者(优选人)给予治疗有效量的包含式I的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物和药用载体的组合物(A，)x- (A) - (B) - (Z) - (L) - (D)I其中(A)是与⑶和如果存在的(A’ )共价结合的杂芳基或者芳基；每个(A’)，如果存在的话，与(A)共价结合，且独立地选自芳基、芳基烷氧基、芳基烧基、杂环基、芳氧基、齒素、烧氧基、齒代烧基、环烧基、齒代烧氧基和氛基，其中每个(A’ )利用0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基取代卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳 基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C (=0) NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基；X 是 0、1、2 或者 3;(B)是与㈧和(Z)共价结合的环丙基环，其中㈧和(Z)与⑶的不同碳原子共价结合；(Z)是-NH-;因此，(Z)是当(L)是单键时，与(B)、(L)或(D)共价结合的氮原子，且是与氢原子共价结合的氮原子；(L)是连接(Z)和⑶的接头，其中所述接头选自单键、-CH2-、-CH2CH2_、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中当(L)是单键时，所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基与(L)或者(Z)共价结合，且其中(D)具有0、1、2或者3个选自下述的取代基-NH2、-NH (C1-C6烷基)、-N (C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。该方面可阐述为用作LSDl抑制剂的本文中限定的式I的化合物。该方面可还阐述为用于治疗与LSDl相关的疾病的式I的化合物。在相关的方面中，提供一种用于治疗个体(优选人)的方法，所述方法包括识别需要治疗的个体、和对所述个体给予治疗有效量的式I的化合物。在优选方面中，式I的化合物的治疗有效量是足以抑制LSDl的量。用于本发明的该第四方面的组合物和方法中的式I的化合物的优选实施方式如本发明的第一方面中在上文中所限定的。在第四方面，本发明提供一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括对需要治疗或预防的患者(优选人)给予治疗有效量的组合物，所述组合物包含在本发明的第一或第二方面中如上限定的式I的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物和药用载体。该方面可阐述为用于治疗和/或预防癌症的在本发明的第一或第二方面中如上限定的式I的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物。优选地，癌症选自乳腺癌、结直肠癌、肺癌、前列腺癌、睾丸癌和脑癌、皮肤癌和血癌。在优选方面中，式I的化合物的治疗有效量是足以抑制LSDl的量。在第四方面的一个实施方式中，本发明提供用于治疗或预防癌症的式I的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物(A，)x- (A) - (B) - (Z) - (L) - (D)I其中
(A)是与⑶和(A’ )共价结合的苯基基团；(A’)选自芳基和芳基烷氧基，其中所述芳基或者芳基烷氧基具有0、1、2或者3个独立地选自齒素和齒代烧基的取代基；X 是 I ;(B)是与㈧和(Z)共价结合的环丙基环，其中㈧和(Z)与⑶的不同碳原子共价结合且其中基团㈧和⑵相对于环丙基环⑶处于反式取向；(Z)是-NH-;因此，(Z)是与⑶、(L)和氢原子共价结合的氮原子；(L)是连接(Z)和⑶的接头，其中所述接头选自-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-；(D)是与(L)共价结合的环烷基基团，且(D)具有0、1、2或者3个独立地选自下述 的取代基-NH2、-NH (C1-C6烷基)、-N (C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。在相关的方面中，本发明提供用于治疗或预防癌症的药物组合物，所述药物组合物包含如上限定的式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物和药用载体。在还更具体的方面中，癌症选自前列腺癌、睾丸癌、脑癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌和血癌。在一个具体方面中，癌症是前列腺癌。在一个具体方面中，癌症是肺癌。在一个具体方面中，癌症是脑癌。在一个具体方面中，癌症是血癌(例如，白血病)。在一个具体方面中，癌症是乳腺癌。在一个具体方面中，癌症是结直肠癌。在第五方面中，本发明提供一种用于识别作为LSDl的选择性抑制剂的化合物的方法，所述方法包括选择或提供作为取代的杂芳基环丙基胺或取代的芳基环丙基胺的化合物、和确定所述化合物抑制LSDl和MAO-A和/或MAO-B的能力，其中将与MAO-A和/或MAO-B相比在更大程度上抑制LSDl的化合物识别为LSDl选择性抑制剂。根据本发明的该第五方面，如下式2中限定取代的杂芳基环丙基胺或取代的芳基环丙基胺(R3) - (W)-(环丙基)-(NH) _ (L，)- (R4)2其中(R3)存在或不存在，当存在时，(R3)选自芳基烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、杂环基烷基和杂环基烷氧基，其中所述(R3)基团具有0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基齒素、烧基、烧氧基、碳环基、环烧基、环烧氧基、齒代烧基、齒代烧氧基、酸基氣基、酸氧基、烷硫基、环烷硫基、炔基、氨基、烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基烷氧基、芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、氰酰、齒代芳基、羟基、杂环基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、异氰酰、异硫氰酰、硝基、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、硫代羰基、硫氰酰、三齒代甲烷亚磺酰氨基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基和C-酰氨基，且所述(R3)基团与(W)共价结合；(W)是与(R3)和(环丙基)共价结合的芳基或者杂芳基基团，其中所述(W)具有0、1或2个取代基，不包括(R3)和(环丙基)，所述取代基独立地选自卤素、烷基、烷氧基、碳环基、环烧基、环烧氧基、齒代烧基、齒代烧氧基、酸基氣基、酸氧基、烧硫基、环烧硫基、块基、氨基、烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基烷氧基、芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、氰酰、齒代芳基、羟基、杂环基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、异氰酰、异硫氰酰、硝基、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、硫代羰基、硫氰酰、三齒代甲烷亚磺酰氨基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基和C-酰氨基；(环丙基)是与(W)和(NH)的氮共价结合的环丙基基团；(NH)是-NH-基团(即，与氢原子共价结合的氮)，其中氮与(环丙基)和(L’)共价结合或者当(L’ )是单键时与(R4)共价结合；(L’)是式-(CH2)n-的接头，其中η是0、1、2、3、4、5或者6，此外，其中(L’)与(NH)的氮和(R4)共价结合；并且(R4)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中当(L’ )是单键时所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基与(L’ )或者(Z)共价结合，其中所述(R4)基团具有0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基齒素、烧基、烧氧基、碳环基、环烧基、环烧氧基、齒代烧基、齒代烷氧基、酰基氨基、酰氧基、烷硫基、环烷硫基、炔基、氨基、烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基 烯基、芳基炔基、芳基烷氧基、芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、氰酰、齒代芳基、羟基、杂环 基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、异氰酰、异硫氰酰、硝基、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、硫代羰基、硫氰酰、三齒代甲烷亚磺酰氨基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基和C-酰氨基。根据本发明的第五方面，提供作为选择性LSDl抑制剂的式2的化合物。可以将通过本实施方式的方法识别的选择性LSDl抑制剂用于制备药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的所述式2的选择性LSDl抑制剂或者其药用盐或溶剂化物和药用载体。可以对需要这种治疗的个体给予所述药物组合物。根据该实施方式，治疗有效量是足以选择性地抑制LSDl的量。因此，本发明提供一种药物组合物，其包含药用载体和作为LSDl的选择性抑制剂的式I或2的化合物。LSDl选择性抑制剂对于LSDl的Ki值比对于MAO-A和/或MAO-B的Ki值至少低两倍。在本实施方式的一个方面中，LSDl Ki值比对于MAO-A和/或MAO-B的Ki值至少低5倍。在本实施方式的一个方面中，LSDl Ki值比对于MAO-A和/或MAO-B的Ki值至少低10倍。在本发明的一个实施方式中，包含式I或2的LSDl选择性抑制剂或者其药用盐或溶剂化物的药物组合物可用于治疗和/或预防个体中的疾病。在一个方面中，以足以预防或治疗疾病的量对个体给予治疗有效量的组合物。在更具体的方面中，疾病是癌症。在还更具体的方面中，疾病是选自下述的癌症前列腺癌、睾丸癌、脑癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌和血癌。在一个具体方面中，癌症是前列腺癌。在一个具体方面中，癌症是肺癌。在一个具体方面中，癌症是脑癌。在一个具体方面中，癌症是血癌(例如，白血病)。在一个具体方面中，癌症是乳腺癌。在一个具体方面中，癌症是结直肠癌。根据本发明的第五方面，提供作为LSDl和MAO-B的双重抑制剂的式2的化合物。可以将通过本实施方式的方法识别的双重LSDl MAO-B抑制剂用于制备药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的所述式2的双重LSDl MAO-B抑制剂或者其药用盐或溶剂化物和药用载体。可以对需要这种治疗的个体给予所述药物组合物。根据该实施方式，治疗有效量是足以抑制MAO-B和LSDl的量。因此，本发明提供一种药物组合物，其包含药用载体和作为LSDl和MAO-B的双重抑制剂的式I或2的化合物。优选地，LSDl MAO-B双重抑制剂对于LSDl和MAO-B的Ki值比对于MAO-A的Ki值至少低两倍。在本实施方式的一个方面中，LSDl和MAO-B Ki值比对于MAO-A的Ki值至少低5倍。在本实施方式的一个方面中，LSDl和MAO-B Ki值比对于MAO-A的Ki值至少低10倍。 最近的研究牵涉病毒感染和再活化中的LSD1。特别地，示出了，LSDl的药理学抑制剂如反苯环丙胺和LSDl的SiRNA击倒导致在潜伏期之后病毒感染下降和再活化下降(Liang et al. (2009) Nat. Med. 15 :1312—1317)。因此，认为本发明化合物可以用于治疗或预防病毒感染。此外，认为本发明的化合物可以治疗或预防潜伏期后的病毒再活化。因此，在一个实施方式中，本发明提供一种用于治疗或预防病毒感染的方法，所述方法包括对个体(优选人)给予在本发明的任何方面和实施方式中如上限定的式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物。因此，本发明还提供用于治疗或预防病毒感染的在本发明的任何方面和实施方式中如上限定的式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物。在优选的实施方式中，病毒感染是疱疹病毒感染。在还更优选的实施方式中，疱疹病毒感染由选自HSV-UHSV-2和爱泼斯坦-巴尔病毒的疱疹病毒造成和/或与选自HSV-I、HSV-2和爱泼斯坦-巴尔病毒的疱疹病毒相关。在本实施方式的一个方面中，病毒感染由HIV造成和/或与HIV相关。在一个实施方式中，本发明提供一种用于治疗或预防潜伏期之后的病毒再活化的方法，所述方法包括对个体(优选人)给予在本发明任意方面和实施方式中如上限定的式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物。因此，本发明还提供用于治疗或预防潜伏期之后的病毒再活化的在本发明任意方面和实施方式中如上限定的式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物。在优选的实施方式中，再活化的病毒是疱疹病毒。在还更优选的实施方式中，再活化的疱疫病毒选自HSV-l、HSV-2和爱泼斯坦-巴尔病毒。在本实施方式的一个方面中，再活化的病毒是HIV。式I或2的本发明化合物不包含下述任意物质N- (2-苯基环丙基)-环戊胺(对应于CAS注册号802594_05_4)；10, 11- 二氢-N-(2-苯基环丙基)_5H_ 二苯并[a, d]环庚烯_5_胺(对应于CAS注册号 749796-68-7);和反式-N-(2-苯基环丙基)_环己胺(对应于CAS注册号32751_99_8)。在另一个具体实施方式
中，本发明提供式I的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物(A，) x- (A) - (B) - (Z) - (L) - (D)I。还提供了包含任意上述实体和药用载体的药物组合物。本发明还涉及用于治疗或预防癌症的式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物。此外，本发明涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包括对需要这种治疗或预防的患者(优选人)给予治疗有效量的式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物，或者包含任意上述实体和药用载体的药物组合物。癌症可以是例如，前列腺癌、睾丸癌、脑癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌或者血癌。对于该具体实施方式
，在下文中对式I中包含的基团的定义和优选定义进行解释。(A)是杂芳基或者芳基。应理解，术语“杂芳基”和“芳基”不必指单价基团。因此，如果X不同于0，则部分(A)与部分⑶和X部分(A’ )共价结合，如式I中所示。
在该具体实施方式
的优选方面中，(A)是芳基(诸如，例如，苯基，萘基或蒽基)，或者，更优选地，(A)是苯基或萘基,或者,还更优选地，(A)是苯基。在该具体实施方式
的进一步优选方面中，(A)是杂芳基(诸如，例如，苯硫基(即，噻吩基)、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3_b]噻吩基、噻蒽基(thianthrenyl)、呋喃基、异苯并呋喃基、色烯基、咕吨基、吩噁噻基(phenoxanth i iny I)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、喷哚基、喷唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶 基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮苯基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋吖基、吩噁嗪基、异香豆素、吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮、吡咯并[l，5-a]嘧啶基、1，2_苯并异噁唑-3-基、苯并咪唑基、2-噁吲哚基或者2-氧代苯并咪唑基)，或者，更优选地，(A)选自吡啶基、嘧啶基和苯硫基.。每个(A’)，如果存在的话，独立地选自芳基、芳基烧氧基、芳基烧基、杂环基、芳氧基、齒素、烧氧基、齒代烧基、环烧基、齒代烧氧基和氰1基，其中上述基团(A’)中的每一个利用O、1、2或者3个独立地选自下述的取代基取代齒素、齒代烧基、齒代烧氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C (=0) NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基。应理解，如果(A’ )利用O个取代基取代，则各基团(A’ )是未取代的(即，用氢取代的)。优选地，每个(A’)，如果存在的话，独立地选自芳基、芳基烷基、芳氧基和芳基烷氧基，更优选选自芳基和芳基烷氧基，其中所述芳基、所述芳基烷基、所述芳氧基或者所述芳基烷氧基利用0、1、2或者3个(优选地，O、I或2个；更优选地，O或者I个)取代基取代。所述取代基各自独立地选自齒素、齒代烧基、齒代烧氧基、芳基、芳基烧氧基、烧基、烧氧基、酰氨基、-CH2C (=0) NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基。优选地，所述取代基各自独立地选自齒素、齒代烧基、烧基、烧氧基、氰1基、横酸基和亚横酸基。更优选地，所述取代基各自独立地选自卤素和卤代烷基。更优选地，每个(A’)，如果存在的话,独立地选自苯基、节氧基和苯乙基氧基,其中所述苯基、所述苄氧基或者所述苯乙基氧基利用0、1、2或者3个(优选地，0，I或2个；更优选地，O或者I个)取代基取代。所述取代基各自独立地选自齒素、齒代烷基、齒代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C (=0) NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基。优选地，所述取代基各自独立地选自齒素、齒代烧基、烧基、烧氧基、氛基、横酸基和亚横酰基。更优选地，所述取代基各自独立地选自卤素和卤代烷基。X是0、1、2或者3。应理解，如果X是0，则基团(A)不与任意基团(A’)结合而是
与氢结合。在该具体实施方式
的优选方面中，X是I、2或者3，或者更优选地，X是I或2，或还更优选地，X是I。在该具体实施方式
的进一步优选方面中，X是O或者I,或者更优选地，X是O。如果X是I且㈧是苯基，则(A’)优选相对于环丙基环⑶处于间位或对位(更优选地，处于对位)。(B)是环丙基环。部分(A)和(Z)与环丙基环(B)的不同碳原子共价结合。优选地，(A)和(Z)相对于环丙基环⑶处于反式取向。(Z)是 _NH_，即基团 _N(_H)_。
(L)选自单键、-CH2-、-CH2CH2-, -CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-。优选地，(L)选自单键、-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-O更优选地，(L)是单键或者-CH2-。还更优选地，(L)是单键。在进一步优选的实施方式中，(L)是-CH2CH2-O(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基；优选地，(D)是环烷基(优选选自环戊基、环己基和环庚基)或者苯并环烷基(优选选自吲哚基、1，2，3，4-四氢萘基和苯并环庚基，更优选选自吲哚基和1，2，3，4-四氢萘基)。所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基(或者，因此，所述环烷基)具有O、1、2或者3个独立地选自-NH2、-MKC1-C6烷基)、-N(C1-C6烧基)(C1-C6烧基)、烧基、齒素、酸氣基、氛基、烧氧基、齒代烧基和齒代烧氧基，优选选自-NH2、-NH (C1-C6烷基)和-N (C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基。
应理解，如果所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基(或者，因此，所述环烷基)具有O个取代基，则各基团是未取代的(即，用氢取代的)。在该具体实施方式
的优选方面中，所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基(或者，因此，所述环烷基)是未取代的。在该具体实施方式
的进一步优选方面中，所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基(或者，因此，所述环烷基)具有I、2或者3个取代基，更优选I或2个取代基，且还更优选I个取代基，其中所述取代基独立地选自-NHy-MKC1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基，优选选自-NH2、-NH (C1-C6烷基)和-N (C1-C6 烷基)(C1-C6 烷基)。本发明还包括上述替代性优选方面的所有组合。因此，在一个方面中(A)是芳基或者，更优选地，(A)是苯基或者萘基,或者甚至更优选地，(A)是苯基；X是1、2或者3,或者更优选地，X是I或2，或者，甚至更优选地，X是I ;且(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基是未取代的。在另一个方面中(A)是芳基，或者更优选地，(A)是苯基或者萘基,或者甚至更优选地，(A)是苯基；X是1、2或者3,或者更优选地，X是I或2，或者，甚至更优选地，X是I ;且(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基具有1，2或者3取代基，更优选I或2个取代基且还更优选I个取代基，其中所述取代基独立地选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烧基)(C1-C6烧基)、烧基、齒素、酸氣基、氛基、烧氧基、齒代烧基和齒代烧氧基，优选选自-nh2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)(c「c6烷基)。在另一个方面中㈧是芳基，或者更优选地，(A)是苯基或者萘基,或者甚至更优选地，(A)是苯基；X是O或者I,或者更优选地，X是O ;且(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基是未取代的。在另一个方面中(A)是芳基或者，更优选地，(A)是苯基或者萘基或者，甚至更优选地，(A)是苯基；X是O或者1，或者更优选地，X是O ;且(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基具有1、2或者3取代基，更优选I或2个取代基且还更优选I个取代基，其中所述取代基独立地选自-NHy-MKC1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基，优选选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)。在另一个方面中(A)是杂芳基或者，更优选地，(A)选自吡啶基、嘧啶基和苯硫基；X是1、2或者3，或者更优选地，X是I或2，或者，甚至更优选地，X是I ;且(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基是未取代的。在另一个方面中(A)是杂芳基，或者，更优选地，(A)选自吡啶基、嘧啶基和苯硫基；X是1、2或者3，或者更优选地，X是I或2，或者，甚至更优选地，X是I ;且(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基具有1、2或3个取代基，更优选I或2个取代基且甚至更优选I个取代基，其中所述取代基独立地选自-NH2、-NH (C1-C6烷基)、-N (C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基，优选选自-NH2、-NH (C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)。在另一个方面中㈧是杂芳基，或者，更优选地，㈧选自吡啶基、嘧啶基和苯硫基；X是O或者1，或者更优选地，X是O;且(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基是未取代的。在另一个方面中(A)是杂芳基或者，更优选地，(A)选自吡啶基、嘧啶基和苯硫基；X是O或者1，或者更优选地，X是O ;且(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基具有1、2或者3个取代基，更优选I或2个取代基且甚至更优选I个取代基，其中所述取代基独立地选自-NHy-MKC1-C6烷基)>-N (C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基、优选选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(CrC6g基)(C1-C6烷基)。 在本具体实施方式
中排除下列化合物N-(2-苯基环丙基)-环戊胺；10，11- 二氢-N- (2-苯基环丙基)-5H- 二苯并[a，d]环庚烯-5-胺；和反式-N- (2-苯基环丙基)-环己胺。定义如本文中所用的，术语“烷基”是指具有I至20个碳原子(无论在本文中何时出现，数值范围诸如“I至20”是指在给定范围中的每个整数；例如，“I至20碳原子”意味着烷基基团可以由I个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至且包括20个碳原子组成)且既不包含碳碳双键也不包含碳碳三键的饱和脂族(即，非芳族)无环烃(即，由碳原子和氢原子组成的基团)，包括直链和/或支链基团。优选地，“烷基”具有I至10个碳原子。更优选地，“烷基”具有I至6个碳原子且甚至更优选I至4个碳原子。如本文中所用的，术语“烯基”是指包含至少一个碳碳双键且不包含碳碳三键的不饱和脂族无环烃，包括直链和/或支链基团。在更具体的定义中，烯基基团进一步被定义为具有2至20个碳原子。在另一个更具体的定义中，其是具有2至10个碳原子的烯基。在还另一个更具体的定义中，其是具有2至6个碳原子的烯基，且在还另一个更具体的定义中，其是具有2至4个碳原子的烯基。如本文中所用的，术语“炔基”是指包含至少一个碳碳三键且可选包含一个或多个碳碳双键的不饱和脂族无环烃，包括直链和/或支链基团。在更具体的定义中，炔基基团进一步被定义为具有2至20个碳原子。在另一个更具体的定义中，其是具有2至10个碳原子的炔基。在还另一个更具体的定义中，其是具有2至6个碳原子的炔基且在还另一个更具体的定义中，其是具有2至4个碳原子的炔基。如本文中所用的，术语“齒素”是指氯、氟、溴和碘。如本文中所用的，术语“氢”是指氢原子(-H基团)。如本文中所用的，术语“烷氧基”是指-O-烷基基团，其中“烷基”具有上文提供的含义。如本文中所用的，术语“卤代烷基”是指利用I至6个卤素基团取代的烷基基团。在具体实施方式
中，卤代烷基是其中X是卤素基团的-CX3基团。卤素基团可以独立地选择。在更具体的实施方式中，卤代烷基是-CF3基团。如本文中所用的，术语“卤代烷氧基”是指利用I至6个卤素基团取代的烷氧基基团。在具体实施方式
中，卤代烷基是其中X是卤素基团的-OCX3基团。卤素基团可以独立地选择。优选地，卤素是氟。如本文中所用的，术语“环烷氧基”是指-O-环烷基基团，其中环烷基基团如下面本文中所限定。如本文中所用的，术语“芳氧基”是指-O-芳基基团，其中芳基基团如下面本文中 所限定。如本文中所用的，术语“杂芳氧基”是指-O-杂芳基基团，其中杂芳基基团如下面本文中所限定。如本文中所用的，术语“巯基”是指-SH基团。如本文中所用的，术语“烷硫基”是指-S-烷基基团，其中烷基基团如上面本文中所限定。如本文中所用的，术语“环烷硫基”是指-S-环烷基基团，其中环烷基基团如下面本文中所限定。如本文中所用的，术语“芳硫基”是指-S-芳基基团，其中芳基基团如下面本文中所限定。如本文中所用的，术语“杂芳硫基”是指-S-杂芳基基团，其中杂芳基基团如下面本文中所限定。如本文中所用的，术语“羰基”是指_C(=0)R"基团，其中R"如下面本文中所限定。除非另有说明，否则R"选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳原子结合)和杂环基(通过环碳原子结合)，其中所述氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文中所限定。如本文中所用的，术语“醛基”基团是指其中R"是氢的上面本文中所限定的羰基基团。如本文中所用的，术语“酰氨基”是指-C (=0) NH2基团。如本文中所用的，术语“环酮”基团是指下面本文中所限定的环烷基基团，其中形成环的碳原子中的一个具有与其结合的“=0”，即，环烷基基团的环碳原子中的一个是_C (=0)-基团。如本文中所用的，术语“硫代羰基”是指_C(=S)R〃基团，其中R〃如上面本文中所限定。如本文中所用的，术语“O-羧基”是指-0C(=0)R〃基团，其中R〃如上面本文中所限定。如本文中所用的，术语“C-羧基”是指_C(=0)0R〃基团，其中R〃如上面本文中所限定。如本文中所用的，术语“酯”是指上面本文中限定的C-羧基基团或者包含这种基团的分子，其中R〃如上面本文中所限定且R〃不是氢。如本文中所用的，术语“C-羧基盐”是指-C (=0) OlT基团或者包含这种基团的分子，其中M+选自由锂、钠、镁、钙、钾、钡、铁、锌和季铵组成的组，且另外，其中M+中的“ + ”不反映正电荷的实际数目，这取决于各个离子。如本文中所用的，术语“乙酰基”是指-C (=0) CH3基团。如本文中所用的，术语“羧基烷基”是指_(CH2),C(=0)0R〃基团，其中r是I至6且R 〃如上面本文中所限定。 如本文中所用的，术语“羧基烷基盐”是指-(CH2) rC (=0) OlT基团或者包含这种基团的分子，其中r是I至6且M+选自由锂、钠、钾、钙、镁、钡、铁、锌和季铵组成的组，另外，其中M+中的“ + ”不反映正电荷的实际数目，这取决于各个离子。如本文中所用的，术语“羧酸”是指其中R〃是氢的上面本文中限定的C-羧基基团。
如本文中所用的，术语“氰基”是指-C = N基团。如本文中所用的，术语“氰酰”是指-OCN基团。如本文中所用的，术语“异氰酰”是指-NCO基团。如本文中所用的，术语“硫氰酰”是指-SCN基团。如本文中所用的，术语“异硫氰酰”是指-NCS基团。如本文中所用的，术语“亚磺酰基”是指-S (=0) R〃基团，R〃是C1-C6烷基。如本文中所用的，术语“磺酰基”是指-S(=0)2R"基团，R"是C1-C6烷基。如本文中所用的，术语“亚磺酰氨基”是指_S(=0)2NR17R18基团，其中R17和R18如下面本文中所限定。除非另有说明，否则R17和R18独立地选自氢、烷基、芳基、碳环基、杂环基、-(CH2)芳基、-(CH2)碳环基和-(CH2)杂环基，其中氢、烷基、芳基、碳环基和杂环基如本文中所限定，且另外，其中所述烷基、芳基、碳环基、杂环基、-(CH2)芳基、-(CH2)碳环基和-(CH2)杂环基可以是可选取代的。在本文中提供的实施方式的一个方面中，R17和R18选自的所述基团是未取代的。如本文中所用的，术语“三卤代甲烷亚磺酰氨基”是指_N(R17)S(=0)2CX3基团，其中X是上面本文中限定的卤素基团且R17如上面本文中所限定。如本文中所用的，术语“O-氨基甲酰基”是指-OC(=0)%7R18基团，其中R17和R18如上面本文中所限定。如本文中所用的，术语“N-氨基甲酰基”是指-N(R17) C (=0) OR18基团，其中R17和R18如上面本文中所限定。如本文中所用的，术语“O-硫代氨基甲酰基”是指_0C( = S)NR17R18基团，其中R17和R18如上面本文中所限定。如本文中所用的，术语“N-硫代氨基甲酰基”是指-N(R17) C (=S) OR18基团，其中R17和R18如上面本文中所限定。如本文中所用的，术语“氨基”是指-NH2基团。如本文中所用的，术语“烷基氨基”是指-NR23R24基团，其中R23和R24独立地选自-H、CV8烷基(即，具有I至8个碳原子的烷基)和苯基。如本文中所用的，术语“C-酰氨基”是指_C(=0)NR17R18基团，其中R17和R18如上面本文中所限定。如本文中所用的，术语“N-酰氨基”是指-N(R17)C(=0)R18基团，其中R17和R18如上面本文中所限定。如本文中所用的，术语“硝基”是指-NO2基团。如本文中所用的，术语“季铵”是指-NR2tlR21R22基团，其中R2(I、R21和R22独立地选自由氧和Cu烧基组成的基团。如本文中所用的，术语“亚甲基二氧基”是指-OCH2O-基团，其中两个氧原子与邻接的环碳原子结合。如本文中所用的，术语“亚乙基二氧基”是指-OCH2CH2O-基团，其中两个氧原子与邻接的环碳原子结合。如本文中所用的，术语“脂族碳环基团”(或者，同样地，“脂族碳环基团”、“脂族碳环”、“脂族碳环”或者“脂族碳环基”)是指脂族(即，非芳族)烃环的基团(即，单环烃环)或者具有2至4个稠合的环(即，共用一对邻接的环碳原子的环)的脂族(即，非芳族)烃·环体系的基团，其中所述单环烃环具有3至8个碳原子且优选是饱和的，且另外，其中每个形成所述烃环体系的环独立地具有3至8个碳原子且优选是饱和的。因此，脂族碳环基团不包含下面本文中所限定的芳基。脂族碳环基团的非限制性实例是环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基)和环烯基(诸如环庚三烯基、环戊烯基或者环己二烯基)以及诸如茚满(二氢化茚)的基团。如本文中所用的，术语“环烷基”是指不包含任何碳碳双键或任何碳碳三键的环状饱和脂族烃基团。优选地，环烷基具有3至7个碳原子。环烷基基团的非限制性实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基。特别优选的环烷基基团是环戊基或者环己基。如本文中所用的，术语“环烯基”是指包含至少一个碳碳双键且不包含任何碳碳三键的环状不饱和脂族烃基团。优选地，环烯基具有3至7个碳原子。环烯基基团的非限制性实例是环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基或者环庚烯基。如本文中所用的，术语“苯并环烷基”是指上面本文中所限定的环烷基，所述环烷基与苯环稠合(S卩，与苯环共用两个邻接的环碳原子)。苯并环烷基的非限制性实例是吲哚基(S卩，2，3- 二氢-IH-茚基或者苯并环戊基)、1，2，3，4-四氢萘基(S卩，四氢化萘基或者苯并环己基)或者苯并环庚基。苯并环烷基的优选实例是吲哚基或者1，2，3，4-四氢萘基。优选的是，苯并环烷基通过其环烷基部分(且不通过其苯环部分)与分子的剩余部分连接。如本文中所用的，术语“杂环基”或者“杂环”是指具有I个环或者2至4个稠合环的环或环体系(优选已知的饱和或部分饱和的3-7元单环环或者已知的7-10元双环环体系)，其由碳原子和一个或四个杂原子组成，所述杂原子独立地选自由O、N和S组成的组，其中氮和硫杂原子可以可选被氧化，且氮可以可选被季铵化(包括例如，其中上文限定的杂环环与苯环稠合的任何双环基团)。饱和或部分饱和杂环基团的非限制性实例包括四氢呋喃基、吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异二氢氮杂茚基(异二氢吲哚基，isoindolinyl)、奎宁环基、吗啉基、异色满基、色满基、吡唑烷基、吡唑啉基、tetixrnoyl和tetramoyl基团。“杂环基”或者“杂环”环的实例还包括但不限于吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代吗啉基、高哌嗪基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑烷基、二噁烷基和二氧戊环基。当杂环基的π电子体系完全共轭时，“杂环基”可包括杂芳基。如本文中所用的，术语“芳基”是指烃环(即，单环烃环)或者具有2至4个稠合环的烃环体系的基团，其中所述单环烃环具有5或者6个碳原子且是芳族的，且另外，其中每个形成所述烃环体系的环是芳族的且独立地具有5或者6个碳原子。芳基基团的非限制性实例是苯基、萘基(即，萘基)和蒽基。特别优选的芳基是苯基。如本文中所用的，术语“芳氧基”是指-O-芳基，其中“芳基”如上文所限定。如本文中所用的，术语“杂芳基”是指环(即，单环环)或者具有2至4个稠合环的环体系的基团，其中所述单环环具有5或者6个成员且是芳族的，且另外，其中每个形成所述环体系的环独立地具有5或者6个成员且形成所述环体系的所述环中的至少一个是芳族的，其中所述成员(即，环原子)中的每一个独立地选自C、CH、N、0、S，且每个环的至少一个成员是N、O或者S。杂芳基基团的非限制性实例包括噻吩基(苯硫基)，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]噻吩基，噻蒽基，呋喃基(呋喃基)，异苯并呋喃基，色烯基，咕吨基，吩噁噻基，包括但不限于2H-吡咯基的吡咯基，咪唑基，吡唑基，包括但不限于2-吡啶基、3-吡啶基和
4-吡啶基的吡啶基(吡啶基)，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吲哚嗪基，异吲哚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，异喹啉基，喹啉基，酞嗪基，萘啶基，喹唑啉基，噌啉基，蝶 啶基，咔唑基，β -咔啉基，菲啶基，吖啶基，萘嵌间二氮苯基，菲咯啉基，吩嗪基，异噻唑基，吩噻嗪，异噁唑基，呋吖基，吩噁嗪基，异香豆素，吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，包括但不限于吡咯并[1，5-a]嘧啶-3-基的吡咯并[1，5-a]嘧啶基，I, 2_苯并异噁唑-3-基，苯并咪唑基，2-噁吲哚基和2-氧代苯并咪唑基。当杂芳基基团包含氮环原子时，这种氮环原子可以为N-氧化物的形式，例如，吡啶基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物和嘧啶基N-氧化物。优选的杂芳基基团是全芳族的，且包括但不限于吡啶基、噻吩基和嘧啶基。如本文中所用的，术语“芳基烷基”是指由如上限定的上述芳基基团的任一种取代的任何C1,烷基基团。芳基烷基基团的非限制性实例包括苄基、苯乙基和萘基甲基。如本文中所用的，术语“芳基烯基”是指如上面本文中所限定的由(6_14芳基基团(具有6至14个碳原子的芳基基团)取代的C2_1(l烯基基团。如本文中所用的，术语“芳基炔基”是指如上面本文中所限定的由(6_14芳基基团(具有6至14个碳原子的芳基基团)取代的C2_1(l炔基基团。如本文中所用的，术语“芳基烷氧基”是指由本文中限定的任何芳基基团取代的任何C1,烷氧基基团。芳基烷氧基基团的实例包括苄氧基和苯乙基氧基。如本文中所用的，术语“芳氧基”是指由上面限定的任何芳基基团取代的氧。如本文中所用的，术语“芳硫基”是指-S-芳基基团，其中芳基基团如上面本文中所限定。如本文中所用的，术语“杂芳硫基”是指-S-杂芳基基团，其中杂芳基基团如上面本文中所限定。如本文中所用的，术语“卤代芳基”是指利用I至6个卤素基团取代的芳基基团，其中芳基基团和卤素基团如上面本文中所限定，且另外，其中卤素基团独立地选择。如本文中所用的，术语“酰基氨基”是指_N(R17)C(=0)R18基团，其中R17和R18如上面本文中所限定。如本文中所用的，术语“酰氧基”是指-0_C(=0)R17基团，其中R17如上面本文中所限定。如本文中所用的，术语“杂芳氧基”是指-O-杂芳基基团，其中杂芳基基团如上面本文中所限定。
如本文中所用的，术语“杂芳基烷氧基”是指由上面本文中所限定的杂芳基基团取代的上面本文中所限定的C1,烷氧基基团。如本文中所用的，术语“预防症状增加”是指使得症状不增加或恶化，以及降低症状增加的速度。例如，可以将症状测量为特定的疾病标记的量，所述标记即蛋白质(例如，癌症生物标记)。在另一个实例中，症状可以是认知下降。根据本文中提供的定义，预防增加是指症状的量(例如，蛋白质或者认知下降)不增加或者其增加速度下降。如本文中所用的，术语“治疗疾病或病症”是指减慢或反转疾病的进程。治疗疾病或病症包括治疗症状和/或减少疾病的症状。“病症或疾病的治疗”暗示推测存在病症或疾病或者在患者/对象中诊断出了病症或疾病。推测遭受病症或疾病的患者/对象典型地显示特定的临床和/或病理性症状，技术人员可容易地将其归因于特定的病理性病症(即，诊断病症或疾病)。
“病症或疾病的治疗”可以例如导致病症或疾病的进展的停止(例如，症状不恶化)或者延迟病症或疾病的进展(在进展的停止仅为暂时性的情况下)。“病症或疾病的治疗”还可以导致遭受病症或疾病的对象/患者的部分的响应(例如，症状的改善)或者完全响应(例如，症状的消失)。病症或疾病的“改善”可以例如导致病症或疾病的进展的停止或者病症或疾病的进展的延迟。这种部分或完全响应之后可能会发生复发。应理解，对象/患者可能经历对治疗的广范围响应(例如，上面本文中所述的例示性响应)。病症或疾病的治疗可以特别包括有疗效的治疗(优选导致完全响应并最终导致病症或疾病的治愈)和缓和治疗(包括症状减轻)。如本文中所用的，术语“预防疾病或病症”是指减慢疾病或者疾病或其症状的发作。预防疾病或病症可包括停止疾病或其症状的发作。例如，特别地，本文中限定的推测易于遭受病症或疾病的患者/对象可受益于病症或疾病的预防。对象/患者可对于病症或疾病具有敏感性或偏向性，包括但不限于遗传性偏向。这种偏向可例如使用遗传标记或表型指示剂通过标准分析来确定。应理解，根据本发明预防的病症或疾病在患者/对象中未诊断或者不能诊断(例如，患者/对象不显示任何临床或病理学症状)。因此，术语“预防”包括在通过主治医师诊断或确定或者可以诊断或确定任何临床和/或病理性症状之前，使用本发明的化合物。如本文中所用的，术语“单元剂型”是指物理离散单元，诸如适合用作用于人类患者的单元剂量的胶囊剂或片剂。每个单元包含预定量的式I或2的化合物，发现或认为其产生期望的药物动力学曲线，这获得了期望的治疗效果。剂量单元由式I的化合物与至少一种药用载体、盐、赋形剂或其组合一起构成。如本文中所用的，术语“剂量(dose ) ”或者“剂量(dosage ) ”是指个体一次摄取或给予的活性成分的量。例如，40mg剂量的式I或2的化合物是指在一日两次剂量方式的情况下，个体摄取40mg式I或2的化合物一天两次的情况,例如，早晨40mg和晚上40mg。40mg式I或2的化合物剂量可以分为两个或多个剂量单元，例如，两次片剂型的20mg剂量单元的式I或2的化合物或者两次胶囊剂型的20mg剂量单元的式I或2的化合物。如本文中所用的，“药用前药”是可以在药理学病症下或者通过溶剂分解转化为规定的化合物或这种化合物的药用盐的化合物。本发明还包括本文中描述和限定的化合物的药用前药，特别地，式I或2的化合物的前药。式I或2的化合物的前药是具有化学或代谢可裂开的基团且通过溶剂分解或在药理学病症下变为在体内是药物活性的本发明化合物的衍生物。根据本发明的式I或2的化合物的前药可以利用化合物的官能团如利用氨基、羟基或羧基基团以常规方式形成。前药衍生物形式提供溶解性、组 织相容性或哺乳动物有机体中的延迟释放的优点。(参见，Bundgaard, H. , Design of Prodrugs, pp. 7-9,21-24, Elsevier, Amsterdaml985)。前药包括本领域技术人员熟知的酸衍生物，诸如例如，通过母体酸化合物与合适的醇的反应制备的酯或者通过母体酸化合物与合适的胺的反应而制备的酰胺。当本发明中使用的化合物具有羧基基团时，例示了通过使羧基基团与合适的醇反应而制备的酯衍生物或者通过使羧基基团与合适的胺反应而制备的酰胺衍生物作为前药。作为前药的特别优选的酯衍生物是甲基酷、乙基酷、正丙基酷、异丙基酷、正丁基酷、异丁基酷、叔丁基酷、吗琳代乙基酷、N, N- _.乙二醇酰氨基酯或者α-乙酰氧基乙基酯。当本发明中使用的化合物具有羟基基团时，例示了通过使羟基基团与合适的酰基卤化物或合适的酸酐反应而制备的酰氧基衍生物以作为前药。作为前药的特别优选的酰氧基衍生物是-OC (=0) _CH3、-OC (=0) -C2H5, -OC (=0) - (t-Bu)、-OC (=0) -C15H31、-OC (=0) - (m-C00Na-Ph)、-OC (=0) _CH2CH2C00Na、-O (C=O) -CH (NH2) CH3 或者-OC(=0)-CH2-N(CH3)2。当本发明中使用的化合物具有氨基基团时，例示了通过使氨基基团与合适的酰卤或合适的混合酸酐反应而制备的酰胺衍生物以作为前药。作为前药的特别优选的酰胺衍生物是-NHC (=0) - (CH2) 20CH3 或者-NHC (=0) -CH (NH2) CH3。如本文中所用的，“药物活性代谢物”旨在指通过规定化合物或其盐在体内的代谢而产生的药理活性产物。化合物的代谢物可以使用本领域中已知的常规技术识别且使用诸如本文中所述的那些试验来确定它们的活性。如本文中所用的，“药用盐”旨在指保留规定化合物的游离酸和碱的生物有效性且不是生物学或其他不期望的盐。用于本发明的化合物可具有足够的酸性官能团、足够的碱性官能团或者两种官能团，因此与任意的大量无机或者有机碱以及无机和有机酸反应而形成药用盐。例示性药用盐包括通过本发明的化合物与无机或有机酸或无机碱的反应而制备的盐，诸如包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4- 二酸盐(butyne-1，4_dioate)、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、Y -羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-I-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。如本文中所用的，“药用载体”是指用于配制药物产物中的非API (API是指活性药物成分)物质如分解剂、粘合剂、填料和润滑剂。根据制定的政府标准，它们对于人类的给予通常是安全的，所述标准包括由美国食品药物管理局和欧洲药物管理局公布的那些标准。本发明还包括任何溶剂化形式的式I或2的化合物的固体形式，包括例如与水的溶剂化物，例如水合物，或者与有机溶剂诸如例如，甲醇、乙醇或乙腈的溶剂化物，即分别作为甲醇化物、乙醇化物或乙腈化物；或者为任何多晶型物的形式。
本领域技术人员可理解，在取代基列表中的特定变量与列表中的其他术语重复(相同取代基的不同名称)、同属和/或与其他术语在内容上部分重叠。在本发明的化合物中，本领域技术人员应理解，取代基可以通过大量的位置连接至分子的剩余部分，且优选的位置示于实施例中。另外，式I或2的化合物可以包含不对称的碳原子，因此可以以外消旋和任选的活性形式存在。因此，在本发明中还包括式I或2的化合物的光学异构体或对映体、外消旋体、互变异构体和非对映体。本发明的方法包括所有这些异构体及其混合物的使用。对映体和非对映体混合物的分离方法是本领域技术人员熟知的。此外，外消旋形式可以通过物理方法诸如例如，非对映体衍生物的分步结晶、分离或结晶，或者通过手性柱层析分离而分解。单独的光学异构体可以使用常规方法诸如例如，利用光学活性的酸形成盐，然后结晶而由外消旋体获得。本发明包括式I或2中所述的化合物的任何分离的外消旋体或者光学活性形式或者其任意混合物。在一个方面中，如在反式-苯基环丙基胺中，本发明的化合物围绕环丙基环具有反式构造。在一个方面中，如在顺式苯基环丙基胺中，本发明的化合物围绕·环丙基环具有顺式构造。在优选方面中，式I或2的化合物具有反式构造。典型地，基于总体重，根据式I或2的化合物可以以每天约0.01 μ g/kg至约100mg/kg的量有效。活性成分可以一次给予或者可以分为许多更小的剂量以预定的时间间隔给予。对于每次给予合适的剂量单元可以为例如约Iug至约2000mg,优选选自约5 μ g至约 lOOOmg。应理解，上述剂量范围仅是例示性的且不旨在限制本发明的范围。每种活性化合物的治疗有效量可以随包括但不限于所用化合物的活性，活性化合物在患者体内的稳定性，要缓解的病症的严重性，待治疗患者的总重量，给予途径，身体对活性化合物的吸收、分布和排泄的容易性，待治疗的患者的年龄和敏感性等的因素而变化，这对技术人员来说显而易见。给予的量可以根据随时间推移的各种因素变化而调节。对于口服给予，可以将活性化合物并入到包含药用载体诸如粘合剂(例如，明胶、纤维素、黄蓍树胶)，赋形剂(例如，淀粉、乳糖)，润滑剂(例如，硬脂酸镁，二氧化硅)，崩解剂(例如，藻朊酸盐，Primogel和玉米淀粉)以及增甜或增香剂(例如，葡萄糖、蔗糖、糖精、水杨酸甲酯和薄荷)的制剂中。制剂可以以封装明胶胶囊剂或压缩片剂的形式口服给予。胶囊剂和片剂可以以任何常规技术制备。胶囊剂和片剂还可以包覆有各本领域中已知的种涂层以对胶囊剂和片剂的香味、味道、颜色和形状进行改变。另外，在胶囊中还可以包含液体载体如脂肪油。合适的口服制剂还可以为悬浮液、糖浆剂、口香糖、薄片、酏剂等的形式。如果需要，还可以包含用于改变特定形式的香味、味道、颜色和形状的常规试剂。另外，为了通过不能吞咽的患者中的肠喂食管便利地给予，可以将活性化合物溶解在可接受的亲油性植物油载体如橄榄油、玉米油和红花油中。活性化合物还可以以溶液或悬浮液的形式或者以能够在使用前转化成溶液或悬浮液形式的冻干形式肠胃外给予。在这种制剂中，可以使用稀释剂或药用载体诸如无菌水和生理盐水缓冲液。可以全部包含其他常规溶剂、PH缓冲液、稳定剂、抗细菌剂、表面活性剂和抗氧化剂。例如，可用的成分包括氯化钠、乙酸钠、柠檬酸钠或磷酸钠缓冲液、甘油、葡萄糖、固定油、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙二醇、丙二醇、硫酸氢钠、苯甲醇、抗坏血酸等。肠胃外制剂可以储存在任何常规容器如小瓶和安瓿中。局部给予途径包括鼻、颊、粘膜、直肠或阴道应用。对于局部给予、可以将活性化合物配制为洗剂、乳膏剂、软膏、凝胶、粉剂、糊膏、喷剂、悬浮剂、滴剂和气雾剂。因此，可以在制剂中包含一种或多种增稠剂、保湿剂和稳定剂。这种试剂的实例包括但不限于聚乙二醇、山梨糖醇、黄原胶、石蜡油、蜂蜡或矿物油、羊毛脂、角鲨烯等。局部给予的特殊形式是通过经皮贴片给予。在例如Brown et al. (1988)Ann. Rev. Med. 39 :221-229中公开了用于制备经皮贴片的方法，通过参考将其并入本文中。用于活性化合物的持久释放的皮下植入也可以是给予的合适途径。这需要用于将任意合适制剂中的活性化合物植入到皮下空间中，例如前腹壁下的手术程序。参见，例如，Wilson et al. (1984) J. Clin. Psych. 45 =242-247 可以将水凝胶用作用于活性化合物的持久释放的载体。水凝胶在本领域中是公知的。它们典型地通过将高分子量生物相容性聚合物交联成网络而制备，所述网络在水中溶胀而形成凝胶状材料。优选地，水凝胶是生物可降解或生物可吸收的。对于本发明的目的，由聚乙二醇、胶原或聚(乙醇酸-共-L-乳酸)制成的水凝胶可以是有用的。参见，例如，Phillips et al. (1984) J. Pharmaceut. Sci. ,73 1718-1720。因此，可以通过任何便利的给予途径将式I或2的化合物或者包含式I或2的化合物和药用载体的药物组合物给予至对象，无论是系统地/外周地还是在期望作用地点给予，包括但不限于下述的一种或多种口服(例如以片剂、胶囊剂或以可摄取溶液)，局部(例如，经皮、经鼻、经眼、经颊和经舌)，肠胃外(例如，使用注射技术或者注入技术，包括例如,通过注射,例如皮下注射、皮内注射、肌内注射、静脉内注射、动脉内注射、心内注射、鞘内注射、脊柱内注射、囊内注射、囊下注射、眶内注射、腹腔内注射、气管内注射、表皮下注射、关节内注射、蛛网膜下注射或胸腔内注射；通过例如皮下或肌肉内例如植入储藏所)，经肺(例如，通过嘴或鼻，例如，通过使用例如气雾剂的吸入或吹入治疗)、肠胃、子宫内、目艮内、皮下、眼睛(包括玻璃体内或前房内)、直肠和阴道给予。活性化合物还可以与水溶性非免疫原的非肽的高分子量聚合物共轭而形成聚合物共轭物。例如，活性化合物与聚乙二醇共轭连接而形成共轭物。典型地,这种共轭物显示提高的溶解性、稳定性和降低的毒性和免疫原性。因此，当对患者给予时，共轭物中的活性化合物可在体内具有更长的半衰期并显示更好的效果。通常参见，Burnham (1994)Am. J. Hosp. Pharm. 15 :210_218。聚乙二醇化的蛋白质通常用于蛋白质置换治疗并用于其他治疗应用。例如，聚乙二醇化的干扰素(PEG-INTRON A )可临床用于治疗乙型肝炎(Hepatitis B)。聚乙二醇化的腺苷脱氨酶(ADAGEN )用于治疗严重的联合免疫缺陷疾病(SClDS)。聚乙二醇化的L-天门冬酰胺酶(ONCAPSPAR )用于治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)。优选的是，聚合物和活性化合物和/或聚合物自身之间的共价连接在生理学病症下是可水解降解的。已知为“前药”的这种共轭物可容易地在体内释放活性化合物。活性化合物的可控释放还可以通过将活性成分并入到本领域中公知的微胶囊、纳米胶囊或者水凝胶中而实现。本发明化合物的其他药用前药包括但不限于酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季衍生物、N-Mannich碱、Schiff碱、氨基酸共轭物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。脂质体还可以用作用于本发明活性化合物的载体。脂质体是由各种脂类如胆固醇、磷脂、脂肪酸和其衍生物制成的胶束。还可以使用各种改性脂类。脂质体可以降低活性化合物的毒性并提高它们的稳定性。用于制备其中含有活性成分的脂质体悬浮液的方法在本领域中是公知的。参见，例如，美国专利号4，522，811 ;Prescott, Ed. , Methods in CellBiology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976)。活性化合物还可以与协同治疗或预防相同症状或者对被治疗患者的另一种疾病或症状有效的其他活性试剂组合给予，只要其他活性试剂不干扰或者没有不利地影响本发明活性化合物的效果即可。这种其他活性试剂包括但不限于抗炎药剂、抗病毒药剂、抗生素、抗真菌药剂、抗血栓药剂、心血管药、降胆固醇药剂、抗癌药、高血压药等。通常且适当地，可以与本发明化合物和方法组合使用的抗肿瘤剂的实例包括烷基
化试剂、抗代谢剂、鬼白霉素、抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、甲基苄肼、米托蒽醌、钯配位络合物、生物反应调节剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗试剂和造血生长因子。抗肿瘤剂的例示性分类包括蒽环类、长春花药物类、丝裂霉素类、争光霉素类、细胞毒素核苷类、埃博霉素类、海绵类(discodermolides)、蝶啶类、二炔类和鬼白霉素类。这些分类的特别有用成员包括例如，洋红霉素、柔毛霉素、氨基蝶啶、氨甲喋呤、甲氨蝶呤、二氯氨甲喋呤、丝裂霉素C、紫菜霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、吉西他滨、胞嘧啶阿拉伯糖苷、鬼臼霉素或者鬼臼霉素衍生物诸如表鬼白毒吡喃葡糖苷、表鬼白毒吡喃葡糖苷磷酸酯或者表鬼白毒噻吩糖苷、苯丙氨酸氮芥、长春花碱、长春新碱、异长春碱、去乙酰长春酰胺、环氧长春碱、紫杉酚等。其他可用的抗肿瘤剂包括雌氮芥、卡钼、环磷酰胺、争光霉素、吉西他滨、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、六甲基密胺、硫化三环氮丙基磷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、依达曲沙、三甲曲沙、氮烯唑胺、L-天门冬酰胺酶、喜树碱、CPT-11、托泊替康、阿糖胞苷-C、比卡鲁胺、氟他米特、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素和白细胞间介素。因此，在本发明化合物的一个实施方式中，特别地，式I或2的化合物可以与其他治疗试剂组合使用。当将所述化合物与对于相同疾病具有活性的第二治疗试剂组合使用时，每种化合物的剂量可以与将所述化合物单独使用时的剂量不同。本发明化合物与一种或多种其他药物的组合可包括将所述一种或多种药物与本发明的化合物一起给予。这种给予可包括同时/伴随给予。然而，还设想了顺序/分开给予。优选地，与本发明化合物组合给予的第二治疗试剂是抗癌药物。与本发明化合物组合给予的抗癌药物可以是肿瘤血管生成抑制剂(例如，蛋白酶抑制剂，表皮生长因子受体激酶抑制剂或者血管内皮生长因子受体激酶抑制剂)；细胞毒素药物(例如，抗代谢剂，诸如嘌呤和嘧啶类似物抗代谢剂)；抗有丝分裂试剂(例如，微管稳定药物或者抗有丝分裂生物碱)；钼配位络合物；抗肿瘤抗生素；烷基化试剂(例如，氮芥或亚硝基脲)；内分泌试剂(例如，肾上腺皮质类固醇、雄激素、抗雄激素、雌激素、抗雌激素、芳香酶抑制剂、促性腺素释放激素激动剂或抑生长素类似物)；或者靶向超表达和/或在特异性代谢途径中另外涉及的酶或受体的化合物，所述代谢途径在肿瘤细胞中错误配准(例如，ATP和GTP磷酸二酯酶抑制剂，组蛋白脱乙酰酶抑制剂，蛋白质激酶抑制剂(诸如丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂(例如，Abelson蛋白质酪氨酸激酶))，和各种生长因子，它们的受体和为此的激酶抑制剂(诸如表皮生长因子受体激酶抑制剂，血管内皮生长因子受体激酶抑制剂，成纤维细胞生长因子抑制剂，胰岛素类生长因子受体抑制剂和血小板衍生的生长因子受体激酶抑制剂))；蛋氨酸；氨基肽酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；环氧化酶抑制剂(例如，环氧化酶-I或者环氧化酶-2抑制剂)；或者拓扑异构酶抑制剂(例如，拓扑异构酶I抑制剂或拓扑异构酶II抑制剂)。可以与本发明化合物组合用作抗癌药物的烷基化试剂可以是例如，氮芥(诸如环磷酰胺、二氯甲基二乙胺(氮芥)、尿嘧啶氮芥、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、苯达莫司汀或者曲洛磷胺)、亚硝基脲(诸如亚硝脲氮芥、链佐星、福替目丁、环己亚硝脲、嘧啶亚硝脲、泼尼氮芥、雷诺氮芥或甲基环己亚硝脲)、烷基磺酸酯(诸如白消安、甘露舒凡或苏消安)、氮丙啶(诸如六甲基密胺(六甲密胺)、三亚乙基密胺、硫代TEPA (N，N' N’-三亚乙基硫代磷酰胺)、卡波醌或者三乙撑亚胺苯醌)、肼(诸如甲苄肼)、三氮烯(诸如氮烯唑胺)或者咪唑并四嗪(诸如替莫唑胺)。可以与本发明化合物组合用作抗癌药物的钼配位络合物可以是例如，顺钼、卡钼、奈达钼、奥沙利钼、沙钼或四硝酸三钼。 可以与本发明化合物组合用作抗癌药物的细胞毒素药物可以是例如，抗代谢剂，包括叶酸类似物抗代谢剂(诸如氨基蝶呤、氨甲喋呤、培美曲塞或雷替曲塞)、嘌呤类似物抗代谢剂(诸如克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨、6-巯基嘌呤(包括其前药形式硫唑嘌呤)、喷司他丁或6-硫尿嘌呤)和嘧啶类似物抗代谢剂(诸如胞嘧啶阿拉伯糖苷、地西他滨、
5-氟尿嘧啶(包括其前药形式卡培他滨和喃氟啶)、氟尿苷、吉西他滨、依诺他滨或沙帕他滨)。可以与本发明化合物组合用作抗癌药物的抗有丝分裂试剂可以是例如，紫杉烷(诸如多西泰索、拉洛他赛、奥他赛、紫杉酚/紫杉醇或替司他赛)、长春花生物碱(诸如长春花碱、长春新碱、长春氟宁、去乙酰长春酰胺或长春瑞滨)、埃博霉素(诸如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、埃博霉素E或者埃博霉素F)或者埃博霉素B类似物(诸如伊沙匹隆/氮杂埃博霉素B)。可以与本发明化合物组合用作抗癌药物的抗肿瘤抗生素可以是例如，蒽环霉素(诸如阿柔比星、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、依达比星、氨柔比星、吡柔比星、戊柔比星或佐柔比星)、蒽二酮(诸如米托蒽醌或匹山琼)或者由链霉菌属分离的抗肿瘤抗生素(诸如放线菌素(包括放线菌素D)、争光霉素、丝裂霉素(包括丝裂霉素C)或者普卡霉素)。可以与本发明化合物组合用作抗癌药物的酪氨酸激酶抑制剂可以是例如，阿西替尼、博舒替尼、西地尼布、达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来他替尼、尼罗替尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼或凡德他尼。可以与本发明化合物组合用作抗癌药物的拓扑异构酶抑制剂可以是例如，拓扑异构酶I抑制剂(诸如依立替康、托泊替康、喜树碱、倍罗替康、鲁比替康或片螺素D)或者拓扑异构酶II抑制剂(诸如安吖啶、表鬼臼毒吡喃葡糖苷、表鬼臼毒吡喃葡糖苷磷酸酯、表鬼臼毒噻吩糖苷或阿霉素)。可以将其他抗癌药物与本发明的化合物组合使用。抗癌药物可包括生物或化学分子，如TNF-相关的细胞凋亡诱导配体(TRAIL)、三苯氧胺、安吖啶、贝沙罗汀、雌氮芥、伊罗夫文、曲贝替定、西妥昔单抗、潘尼单抗、托西莫单抗、阿仑单抗、贝伐单抗、依决洛单抗、吉姆单抗、阿伏西地、seliciclib、氨基乙酰丙酸、甲基氨基乙酰丙酸、乙丙昔罗、P卜菲尔钠、他拉泊芬、替莫泊芬、维替泊芬、阿曲替诺、维A酸、氯咪喹酮、三氧化砷、阿曲生坦、硼替佐米、卡莫氟、塞来考昔、地美可辛、伊利司莫、依沙芦星、乙环氧啶、氯尼达明、鲁坎松盐酸盐、马索罗酚、二溴甘露醇、米托胍腙、米托坦、奥利默森、美琥他辛、塞西马集(sitimageneceradenovec )、喃氟唳、睾内酯、噻唑呋林、替批法尼和伏立诺他。另外，可以将针对增殖疾病中涉及的癌症或肿瘤标记/因子/细胞因子的生物药物如抗体、抗体片段、抗体构造物(例如，单链构造物)、和/或改性抗体(如CDR接枝的抗体，人源化抗体，“全人源化”抗体等)用于与本 发明化合物的共治疗途径。这种生物分子的实例是抗-HER2抗体(例如曲妥单抗、Herceptin )，抗-⑶20抗体(例如Rituximab、Rituxan⑧、MabThera 、Reditux⑨)，抗-CD19/CD3 构造物(参见，例如，EP-A-1071752)和抗-TNF抗体(参见，例如，Taylor PC. Antibody therapy for rheumatoidarthritis.Curr Opin Pharmacol. 2003. 3(3) :323-328)。 在 Taylor PC.Curr.Opin.Pharmacol. 2003. 3 (3) :323-328 ；Roxana A. Maedica. 2006. 1(1) :63-65 中可以发现用于与本发明化合物的共治疗途径的其他抗体、抗体片段、抗体构造物和/或改性抗体。上面提及的组合可以以药物制剂的形式便利地提出使用。这种组合的单独成分可以通过任何便利途径以单独或组合的药物制剂依次或同时/伴随给予。当依次给予时，可以首先给予本化合物或第二治疗剂。当同时给予时，可以以相同或不同的药物组合物给予组合。当以相同的制剂组合时，应理解，两种化合物必须稳定且彼此和与制剂的其他成分相容。当单独给予时，它们可以便利地以本领域中对这种化合物已知的这种方式，以任何便利的制剂提供。在另一个实施方式中，将本发明的化合物，特别地，式I或2的化合物与物理治疗诸如放射疗法组合给予。放射疗法可以在化合物的给予之前、之后或同时开始。例如，放射疗法可以在化合物给予之后的I至10分钟，I至10小时或者24至72小时开始。然而，这些时间范围不应被解释为是限制性的。使对象曝露于辐射，优选Y辐射，由此可以以在几小时、几天和/或几周的时间内给予的单一剂量或多剂量来提供辐射。Y辐射可以使用标准剂量和方案根据标准辐射治疗协议供应。在不受理论束缚的条件下，本发明的化合物可用于使细胞，特别地，不期望的增殖/过度增殖细胞如癌或肿瘤细胞对这种物理治疗例如放射疗法更敏感。因此，本发明涉及用于癌症的治疗或预防的式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物或者包含上述实体的任一种与药用载体的组合的药物组合物，由此将所述化合物或药物组合物与抗增殖药物、抗癌药物、细胞稳定药物、细胞毒素药物和/或放射疗法组合给予。在本发明的上下文中，“对象”、“患者”或者“个体”，诸如需要治疗或预防的对象可以是动物、脊椎动物、哺乳动物、啮齿动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如小鼠)、犬科动物(例如狗)、猫科动物(例如猫)、马科动物(例如马)、灵长类动物、猿类动物(例如猴子或猿)、猴子(例如绒猴、狒狒)、猿(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或者人。术语“动物”、“哺乳动物”等的含义是本领域中熟知的，且可以例如由Wehner undGehring(1995 ；Thieme Verlag)推导得到。在本发明的上下文中，特别展望了经济、农艺或科学上重要的待治疗动物。科学上重要的有机体包括但不限于小鼠、大鼠和兔子。农艺上重要的动物的非限制性实例包括羊、牛和猪，同时，例如可以将猫和狗看作经济上重要的动物。优选地，对象/患者/个体是哺乳动物。更优选地，对象/患者/个体是人。一般合成途径说明本发明的化合物可以通过在方案1、2、3、4和5中所述的一般途径来合成。应注意，在合成说明和方案中如下描述的式(I)和式(II)的化合物旨在与本发明实施方式/方面(或权利要求书)中如上描述的式I的化合物和式2的化合物不同。
权利要求
1.式I的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物(A，)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D) I 其中 (A)是杂芳基或者芳基； 每个(A’)，如果存在的话，独立地选自芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、杂环基、芳氧基、卤素、烧氧基、齒代烧基、环烧基、齒代烧氧基和氛基，其中每个(A’)利用O、1、2或者3个独立地选自下述的取代基取代 素、齒代烧基、齒代烧氧基、芳基、芳基烧氧基、烧基、烧氧基、酰氨基、-CH2C(=0)NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基； X是0、1、2或者3 ； (B)是环丙基环，其中㈧和(Z)与⑶的不同碳原子共价结合； (Z)是-NH-； (L)选自单键、-CH2-' -CH2CH2-' -CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-;并且 (D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基具有0、1、2或3个独立地选自下述的取代基^NHy-MKC1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烧基、齒素、酸氣基、氰1基、烧氧基、齒代烧基和齒代烧氧基； 条件是排除下列化合物 N- (2-苯基环丙基)-环戍胺； 10，11-二氢-N-(2-苯基环丙基)-5H-二苯并[a，d]环庚烯_5_胺；和反式-N-(2-苯基环丙基)-环己胺。
2.根据权利要求I所述的化合物，其中，(D)是具有0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基的环烷基-NH2、-NH(C1-C6烷基),-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氛基、烧氧基、齒代烧基和齒代烧氧基。
3.根据权利要求I所述的化合物，其中，(L)是单键且(D)是具有0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基的苯并环烷基-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烧基、齒素、酸氣基、氰1基、烧氧基、齒代烧基和齒代烧氧基。
4.根据权利要求I至3中任一项所述的化合物，其中，(A)是苯基基团。
5.根据权利要求I至4中任一项所述的化合物，其中，X是1，且(A’)是芳基基团或者芳基烷氧基基团，其中所述(A’ )具有0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C (=0) NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基。
6.根据权利要求I至5中任一项所述的化合物，其中，X是1，且(A’)是具有0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基的苯基基团齒素、齒代烧基、齒代烧氧基、芳基、芳基烧氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C (=0) NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基。
7.根据权利要求I至5中任一项所述的化合物，其中，X是1，且(A’)是具有0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基的苄氧基基团卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C (=0) NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基。
8.根据权利要求I至4中任一项所述的化合物，其中，X是O。
9.根据权利要求I至8中任一项所述的化合物，其中，(L)是单键。
10.根据权利要求1、2或4至9中任一项所述的化合物，其中，(L)选自-CH2-、-CH2CH2_、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2'
11.根据权利要求I至7中任一项所述的化合物，其中，(D)基团具有1、2或者3个独立地选自下述的取代基-NH2、-NH (C1-C6烷基)、-N (C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酸氣基、氰1基、烧氧基、齒代烧基和齒代烧氧基。
12.根据权利要求I至3或5至11中任一项所述的化合物，其中，(A)是杂芳基基团。
13.根据权利要求I至3或5至12中任一项所述的化合物，其中，(A)选自吡啶基、嘧淀基和苯硫基。
14.根据权利要求I所述的化合物，其中，所述化合物选自下述或其药用盐或溶剂化物 N-((反式)-2- (4-(苄氧基)苯基)环丙基)-6-甲氧基-2，3- 二氢-IH-茚-I-胺； N_((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)_5，6-二甲氧基-2，3-二氢-IH-茚-I-胺； N_((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)_4，5-二甲氧基-2，3-二氢-IH-茚-I-胺； N-((反式)-2-苯基环丙基)-2，3- 二氢-IH-茚-I-胺； 6-甲氧基-N-((反式)-2-苯基环丙基)-2，3- 二氢-IH-茚-I-胺； 6-氯-N-((反式)-2-苯基环丙基)-2，3-二氢-IH-茚-I-胺； N-((反式)-2-苯基环丙基)-6-(三氟甲基)-2，3- 二氢-IH-茚-I-胺； 7-甲氧基-N-((反式)-2-苯基环丙基)-1,2,3，4-四氢萘-I-胺； N-((反式)-2- (3’ -氯联苯基-4-基)环丙基)-6-甲氧基-2，3- 二氢-IH-茚-I-胺；N-((反式)-2- (4’ -氯联苯基-4-基)环丙基)-6-甲氧基-2，3- 二氢-IH-茚-I-胺；6-甲氧基-N-((反式)-2-(3’_甲氧基联苯基-4-基)环丙基)-2，3_ 二氢-IH-茚-I-胺； N-反式-(2-环己基乙基)-2-苯基环丙胺； (反式)-N- (3-环己基丙基)-2-苯基环丙胺； (反式)-N- (2-环庚基乙基)-2-苯基环丙胺； (反式)-2_ (4-(3-溴苄氧基)苯基)-N-(2-环己基乙基)环丙胺； N-((反式)-2- (4- (3-溴苄氧基)苯基)环丙基)-6-甲氧基-2，3- 二氢-IH-茚-I-胺； (反式)-2-(3’_氯联苯基-4-基)-N-(2-环己基乙基)环丙胺； (反式)-2_(4’-氯联苯基-4-基)-N-(2-环己基乙基)环丙胺； (反式)-N_(2-环己基乙基)-2-(3’_甲氧基联苯基-4-基)环丙胺； N-((反式)-2- (4-(苄氧基)苯基)环丙基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-I-胺；和 1_((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基氨基)环丙烷甲酰胺。
15.一种药物组合物，包含根据权利要求I至14中任一项所述的化合物和药用载体。
16.一种治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括对需要治疗或预防的患者给予治疗有效量的根据权利要求15所述的药物组合物。
17.根据权利要求I至14中任一项所述的化合物或权利要求15所述的药物组合物，用于治疗或预防癌症。
18.一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括对需要治疗或预防的患者给予治疗有效量的根据权利要求15所述的药物组合物。
19.根据权利要求17所述的化合物或权利要求17所述的药物组合物或权利要求18所述的方法，其中，所述癌症选自乳腺癌、结直肠癌、肺癌、前列腺癌、睾丸癌、脑癌、皮肤癌和血癌O
20.根据权利要求I至14中任一项所述的化合物或权利要求15所述的药物组合物，用于治疗或预防病毒感染。
21.一种治疗或预防病毒感染的方法，所述方法包括对需要治疗或预防的患者给予治疗有效量的根据权利要求I至14中任一项所述的化合物或者权利要求15所述的药物组合物。
22.根据权利要求20所述的化合物或权利要求20所述的药物组合物或权利要求21所述的方法，其中，所述病毒感染是疱疹病毒感染。
23.根据权利要求22所述的化合物或权利要求22所述的药物组合物或权利要求22所述的方法，其中，所述疱疹病毒感染由选自HSV-I、HSV-2和爱泼斯坦-巴尔病毒的疱疹病毒造成和/或与选自HSV-I、HSV-2和爱泼斯坦-巴尔病毒的疱疹病毒相关。
24.根据权利要求20所述的化合物或权利要求20所述的药物组合物或权利要求21所述的方法，其中，所述病毒感染由HIV造成和/或与HIV相关。
25.根据权利要求I至14中任一项所述的化合物或权利要求15所述的药物组合物，用于治疗或预防潜伏期后的病毒再活化。
26.一种治疗或预防潜伏期后的病毒再活化的方法，所述方法包括对需要治疗或预防的患者给予治疗有效量的根据权利要求I至14中任一项所述的化合物或者权利要求15所述的药物组合物。
27.根据权利要求25所述的化合物或权利要求25所述的药物组合物或权利要求26所述的方法，其中，再活化的所述病毒是疱疹病毒。
28.根据权利要求27所述的化合物或权利要求27所述的药物组合物或权利要求27所述的方法，其中，所述疱疹病毒选自HSV-l、HSV-2和爱泼斯坦-巴尔病毒。
29.根据权利要求25所述的化合物或权利要求25所述的药物组合物或权利要求26所述的方法，其中，再活化的所述病毒是HIV。
30.一种抑制LSDl活性的方法，所述方法包括以足以抑制LSDl活性的量对需要治疗的患者给予治疗有效量的包含根据权利要求I至14中任一项所述的化合物和药用载体的组合物。
31.一种用于识别作为LSDl的选择性抑制剂的化合物的方法，所述方法包括选择或提供作为取代的杂芳基环丙基胺或者取代的芳基环丙基胺的化合物、以及确定所述化合物抑制LSDl和MAO-A和/或MAO-B的能力，其中，将与MAO-A和/或MAO-B相比在更大程度上抑制LSDl的化合物识别为LSDl选择性抑制剂，且进一步地，其中，在式2中如下限定所述取代的杂芳基环丙基胺或所述取代的芳基环丙基胺(R3) - (W)-(环丙基)-(NH) - (L’)- (R4) 2 其中 (R3)存在或不存在，当存在时，(R3)选自芳基烷基、芳基烷氧基、杂环基烷基和杂环基烧氧基，其中所述(R3)基团具有0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基齒素、烧基、烧氧基、碳环基、环烧基、环烧氧基、齒代烧基、齒代烧氧基、酸基氣基、酸氧基、烧硫基、环烧硫基、炔基、氨基、烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基烷氧基、芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、氰酰、齒代芳基、羟基、杂环基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、异氰酰、异硫氰酰、硝基、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、硫代羰基、硫氰酰、三齒代甲烷亚磺酰氨基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基和C-酰氨基； (W)是芳基或者杂芳基基团，其中所述(W)具有0、1或2个选自下述的取代基卤素、烧基、烧氧基、碳环基、环烧基、环烧氧基、齒代烧基、齒代烧氧基、酸基氣基、酸氧基、烧硫基、环烷硫基、炔基、氨基、烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基烷氧基、芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、氰酰、齒代芳基、羟基、杂环基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、异氰酰、异硫氰酰、硝基、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、硫代羰基、硫氰酰、三齒代甲烷亚磺酰氨基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基和C-酰氨基; (L’ )是式-(CH2)n-的接头，其中η选自0、1、2、3、4、5或者6 ;并且 (R4)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中所述脂族碳环基团或所述苯并环烷基具有O、1、2或者3个选自下述的取代基齒素、烧基、烧氧基、碳环基、环烧基、环烧氧基、齒代烧基、齒代烧氧基、酸基氣基、酸氧基、烧硫基、环烧硫基、块基、氣基、烧基氣基、芳基、芳基烧基、芳基烯基、芳基炔基、芳基烷氧基、芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、氰酰、齒代芳基、羟基、杂环基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、异氰酰、异硫氰酰、硝基、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、硫代羰基、硫氰酰、三齒代甲烷亚磺酰氨基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基和C-酰氨基。
32.—种药物组合物，包含权利要求31中限定的式2的LSDl选择性抑制剂和药用载体。
33.一种治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括对需要治疗或预防的患者给予治疗有效量的根据权利要求32所述的药物组合物。
34.根据权利要求I至14、17、19、20、22至25或27至29中任一项所述的化合物或者权利要求15、17、19、20、22至25、27至29或32中任一项所述的药物组合物或者权利要求16、18、19、21至24、26至30或33中任一项所述的方法，由此将所述化合物或所述药物组合物与抗增殖药物、抗癌药物、细胞稳定药物、细胞毒素药物和/或放射疗法组合给予。
35.根据权利要求16、18、19、21至24、26至30、33或34中任一项所述的方法，其中，所述患者是人。
全文摘要
本发明涉及式1的化合物，其中(A)是杂芳基或芳基；每个(A’)，如果存在的话，独立地选自芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、杂环基、芳氧基、卤素、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基和氰基，其中每个(A’)利用0、1、2或3个独立地选自下述的取代基取代卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C(=O)NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基；X是0、1、2或3；(B)是环丙基环，其中(A)和(Z)与(B)的不同碳原子共价结合；(Z)是-NH-；(L)选自单键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；并且(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基具有0、1、2或3个独立地选自下述的取代基-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)式1。本发明的化合物对于抑制LSD1显示活性，这使得可以将它们用于疾病如癌症的治疗或预防。
文档编号C07C237/24GK102947265SQ201180030177
公开日2013年2月27日 申请日期2011年4月19日 优先权日2010年4月19日
发明者阿尔贝托·奥尔特加·穆诺兹, 朱尼尔·卡斯特罗-帕洛米诺·拉里亚, 马修·科林·索尔·法伊夫 申请人:奥瑞泽恩基因组学股份有限公司