专利名称：哒嗪酮、其制备方法及使用方法
技术领域：
本发明概括地涉及用于治疗包括炎症、免疫性病症和癌症在内的由Bruton酪氨酸激酶(Btk)介导的病症的化合物，更具体地涉及抑制Btk活性的化合物。本发明还涉及利用所述化合物在体外、原位及体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理状态的方法。
背景技术：
蛋白激酶是最大的人类酶家族,包括超过500种蛋白质。Bruton酪氨酸激酶(Btk)是酪氨酸激酶中的Tec家族的成员，并且是早期B细胞发育及成熟B细胞活化、信号转导和存活的调节剂。经B细胞受体(BCR)的B细胞信号转导能产生广泛的生物学输出信号(biological output)，而所述信号转而取决于B细胞的发育阶段。BCR信号的强度和持续时间必须被精确地调节。异常的BCR介导的信号转导能造成失调的B细胞活化和/或形成导致多种自身免疫疾病和/或炎性疾病的致病性自身抗体。人体内Btk的突变导致X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)。这种疾病与B细胞成熟受损、免疫球蛋白产生减少、不依赖T细胞的免疫应答受损以及在BCR刺激时持续的钙信号的显著减弱有关。Btk在变态反应性疾病和/或自身免疫疾病和/或炎性疾病中起作用的证据已经在Btk-缺陷小鼠模型中得到确定。例如，在系统性红斑狼疮(SLE)的标准鼠类临床前模型中，已经表明Btk缺陷引起疾病进展的明显改善。而且，Btk缺陷小鼠还能抵抗形成胶原诱发性关节炎并能对葡萄球菌诱发性关节炎更不易感。大量的证据支持B细胞和体液免疫系统在自身免疫疾病和/或炎性疾病的发病机制中的作用。已开发的为了耗竭B细胞的蛋白质系治疗剂(诸如Rituxan)代表治疗许多自身免疫疾病和/或炎性疾病的方法。由于Btk在B细胞活化中的作用，Btk抑制剂可以被用作B细胞介导的致病性活动(例如产生自身抗体)的抑制剂。Btk也在破骨细胞、肥大细胞和单核细胞中表达，并且显示其对于这些细胞的功能很重要。例如，小鼠Btk缺陷与IgE介导的肥大细胞活化受损(显著减少TNF-α及其它炎性细胞因子的释放)有关，并且人Btk缺陷与激活的单核细胞产生TNF- α大大减少有关。
因此，抑制Btk活性可以用于治疗变态反应性病症和/或自身免疫疾病和/或炎性疾病，例如:SLE、类风湿性关节炎、多血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、变应性鼻炎和哮喘。此外，据报道，Btk在凋亡中起作用；因此，抑制Btk活性可用于癌症以及治疗B细胞淋巴瘤和白血病。而且，考虑到Btk在破骨细胞功能方面的作用，抑制Btk活性可用于治疗骨病例如骨质疏松。
发明内容
本发明概括地涉及具有Bruton酪氨酸激酶(Btk)调节活性的式I的化合物。 式I的化合物具有以下结构:
权利要求
1.化合物，其选自式1:
2.权利要求1的化合物，其中R2是H或CH3。
3.权利要求1的化合物，其中R3是:
4.权利要求1的化合物，其中R3选自任选地被F、CH3或COCH3取代的环丙基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基甲基、哌啶基、氧代哌啶基、哌嗪基和氧代哌嗪基。
5.权利要求1的化合物，其中R4是H、叔丁基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-氮杂环庚烧基、2-轻基-2_甲基丙基、丙_1-稀~2~基、-N (CH3) Et、异丙基、环戍基、环己基、3_甲基丁 -2-基、-N(CH3) (1-Pr)或-NH (环丙基)。
6.权利要求1的化合物，其中R5是H或F。
7.权利要求1的化合物，其中R6是H、CH3>F或CH20H。
8.权利要求1的化合物，其中R7是H或F。
9.权利要求1的化合物，其中B是吡唑并[l，5-a]吡嗪-2-基、吡唑-3-基、嘧啶-4-基或批淀_2~基。
10.权利要求1的化合物，其中:
11.权利要求1的化合物，其具有式Ia的结构:
12.权利要求1的化合物，其具有式Ib的结构:
13.权利要求1的化合物，其具有式Ic的结构:
14.权利要求1的化合物，其选自表I。
15.权利要求1的化合物,其选自表2。
16.药物组合物，其包含权利要求1- 15中任一项的化合物，以及药学可接受的载体、助流剂、稀释剂或赋形剂。
17.权利要求16的药物组合物，其还包含另一治疗剂。
18.制备药物组合物的方法，其包括将权利要求1-15中任一项的化合物与药学可接受的载体混合。
19.治疗疾病或病症的方法，其包括向患有疾病或病症的患者给药治疗有效量的权利要求1-15中任一项的化合物，所述疾病或病症选自免疫性病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、关节炎、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经病，并由Bruton酪氨酸激酶介导。
20.权利要求19的方法，其中所述疾病或病症是免疫性病症。
21.权利要求19的方法，其中所述疾病或病症是系统性和局部性炎症、关节炎、与免疫抑制相关的炎症、器官移植排斥、变态反应、溃疡性结肠炎、克罗恩病、皮炎、哮喘、系统性红斑狼疮、斯耶格伦综合征、多发性硬化、硬皮病/系统性硬化病、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)型血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、银屑病。
22.权利要求21的方法，其中所述疾病或病症是类风湿性关节炎。
23.权利要求19的方法，其中所述疾病或病症是选自以下的癌症:乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、胰腺癌、骨髓病症、淋巴瘤、毛细胞癌、口腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小肠癌、结直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌、何杰金淋巴瘤、白血病、支气管癌、甲状腺癌、肝和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、神经胶质瘤/成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、黑素瘤、肾和肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子宫颈癌、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、淋巴细胞白血病、髓样白血病、口腔和咽癌、非何杰金淋巴瘤、黑素瘤和结肠绒毛腺瘤。
24.权利要求19的方法，其还包括给药选自以下的其它治疗剂:抗炎剂、抗关节炎药齐U、免疫调节剂、化疗剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗肝病的药剂、抗病毒齐U、治疗血液疾病的药剂、治疗糖尿病的药剂以及治疗免疫缺陷病症的药剂。
25.用于治疗由Bruton酪氨酸激酶介导的病症的药盒，其包含: a)包含权利要求1-15中任一项的化合物的第一药物组合物；和 b)使用说明书。
26.权利要求1- 15中任一项的化合物，其用作治疗疾病或病症的药物，所述疾病或病症选自免疫性病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经病，并由Bruton酪氨酸激酶介导。
27.权利 要求1- 15中任一项的化合物在制备用于治疗免疫性病症、癌症、心血管疾病、关节炎、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经病的药物中的用途；并且其中所述药物调节Bruton酪氨酸激酶。
全文摘要
(式I)本发明提供式I的哒嗪酮化合物，包括其立体异构体、互变异构体和药学可接受的盐，其用于抑制Btk激酶，并用于治疗免疫性病症例如由Btk激酶介导的炎症。本发明公开使用式I化合物在体外、原位和体内诊断和治疗哺乳动物细胞中的此类病症或相关的病理状态的方法。
文档编号C07D403/14GK103201277SQ201180052493
公开日2013年7月10日 申请日期2011年8月31日 优先权日2010年9月1日
发明者K·S·柯里, X·王, W·B·杨 申请人:吉利德康涅狄格有限公司, 遗传技术研究公司