专利名称：用于防治线虫害虫的新组合物及方法
用于防治线虫害虫的新组合物及方法
背景技术：
线虫(来自希腊词汇“线”)是一种活跃的柔性细长生物体，其生活在潮湿的表面上或液体环境中，包括土壤内的水膜及其它生物体内的湿组织。虽然已经确定的只有20，000种线虫，但据估计实际上存在40，000到I千万种。许多种线虫已经非常成功地进化成为植物和动物的寄生虫，为此在农业和畜牧业中造成重大的经济损失，并且是人类的发病率和死亡率的一个原因(Whitehead(1998)Plant Nematode Control.CABInternational, New York)。植物的线虫寄生虫可侵染植物的所有部分，包括根、生长的花蕾、叶和茎。植物寄生虫根据其食性被分成广泛类别的迁移性皮外寄生物、迁移性体内寄生虫和定栖性体内寄生虫。定栖性体内寄生虫包括根结线虫(根结线虫属(Meloidogyne))和胞囊线虫(囊线虫属(Globodera)和异皮线虫属(Heterodera))，其诱导取食部位并造成根内的长期感染，这对作物来说往往是非常有害的(Whitehead，见上文)。据估计世界各地寄生线虫一年在园艺及农业产业中造成的成本超过$780亿，这是基于遍布所有主要农作物估计的平均12%的年损失。例如，据估计线虫造成世界上每年的大豆损失有大约$32亿(Barker等(1994)Plant and Soil Nematodes:Societal Impact and Focus for the Future.The Committeeon National Needs and Priorities in Nematology.Cooperative State ResearchService, US Department of Agriculture and Society of Nematologists)。若干因素促使迫切需要进行安全和有效的线虫防治。持续的人口增长、饥荒和环境恶化加剧了对农业可持续发展的关注，并且新的政府法规可能会阻止或严格限制使用许多现有的农业驱虫剂。现有的化学品中非常少的能有效地防治线虫(Becker (1999) AgriculturalResearch Magazine47 (3):22-24 ;美国专利号6，048，714)。一般来说，化学杀线虫剂是高毒性化合物，已知会造 成相当的环境危害，并且对于其可使用的数量和位置有越来越多的限制。例如，根据联合国蒙特利尔议定书，已在多种特殊作物中有效地用于减少线虫侵染的土壤熏蒸剂溴甲烷作为臭氧消耗物质是受管制的，并且在美国及世界各地正在被逐步淘汰(Carter (2001)California Agriculture, 55 (3):2)。预计如果找不到溴甲烧的合适替代品，草莓等商品作物产业将受到显著的冲击。类似地，诸如Telone (1，3-二氯丙烯的各种制剂)的广谱杀线虫剂因为毒性的原因，对其使用有较大的限制(Carter (2001)CaliforniaAgriculture, 55(3):12-18)。有机磷酸酯和氨基甲酸酯杀虫剂是正纳入监管审查的另一类重要的杀线虫剂,并且这些化合物中的一些目前正在被逐步淘汰(例如,苯线磷、特丁磷、硫线磷)。迄今为止在为有毒但有效的传统杀线虫剂寻找安全有效的替代品方面收效甚微。有机磷酸酯和氨基甲酸酯的许多较新的潜在替代品效力不佳，其最近的一个例子是对苯线磷的替代物的研究，用于处理狗牙根中的植物寄生线虫。在这些试验中，实验处理都没有降低植物寄生线虫的群体密度，或者始终提升草皮的视觉性能或草皮根产量(CroW(2005)Journal of Nematology, 37 (4): 477-482)。因此,仍然迫切需要开发防治植物寄生线虫的环保安全有效的方法。已知一些植物物种对线虫具有很高的抗性。这些当中被证明最好的包括万寿菊(万寿菊属(Tagetes spp.))、猪屎豆(大托叶猪屎豆(Crotalaria spectabilis))、菊花(菊花属(Chrysanthemum spp.))、蓖麻子(蓖麻(Ricinus communis))、楝子(印度楝(Azardiracta indica))以及菊科家族(菊科植物家族(familiy Compositae))的许多成员(Hackney&Dickerson.(1975) J Nematol7 (I): 84-90)。在菊科的例子中，已表明光动力化合物α-三联噻吩是根的强杀线虫活性的原因。蓖麻子在种子作物种植前作为绿肥下拨。然而，蓖麻植物的显著缺点是，种子中含有可杀伤人、宠物和家畜的毒性化合物(如蓖麻毒素)，并且也是高度过敏性的。然而在大多数情况下，尚未发现植物杀线虫活性的有效成分，并且仍然难以由这些抗性植物得到商业上成功的杀线虫产品，或者将抗性转移给农艺上重要的作物，如大豆和棉花。一些商业品种(例如，大豆)中可有对某些线虫的遗传抗性，但这些数量有限，并且兼具可取的农艺特性及抗性的品种的可得性是有限的。此外，通过基于经由有性杂交进行基因重组的传统植物育种生产抗线虫的商业品种是一种缓慢的过程，并且往往进一步受到缺乏适当种质资源的限制。防治植物寄生线虫的化学方法对于许多缺乏足够的天然抗性或转基因抗性源的作物来说仍然是至关重要的。在特产品市场中，对于草莓、香蕉及其它高价值蔬菜和水果来说由线虫侵染造成的经济困难特别高。在高种植面积作物市场中，对于大豆和棉花来说线虫损害最大。然而，另有几十种作物遭受显著的线虫侵染，包括马铃薯、辣椒、洋葱、柑橘、咖啡、甘鹿、温室观赏植物和高尔夫球场草皮草。为了适用于现代农业，杀线虫剂必须具有高效力、针对不同线虫品系的广谱活性，并且不应对非目标生物体具有毒性 。脊椎动物(例如，人、家畜和伴侣动物)的线虫寄生虫包括肠道蛔虫、钩虫、蛲虫、鞭虫和丝虫。它们可以各种方式传播，包括通过水污染、皮肤渗透、叮咬昆虫或通过摄入受污染的食物传播。对于驯养动物，线虫防治或“驱虫”对于家畜饲养者的经济可行性来说是至关重要的，并且是伴侣动物兽医护理的必要组成部分。由于寄生虫抑制感染动物吸收营养的能力的原因，寄生线虫引起动物死亡(例如，狗和猫中的心丝虫)和发病。寄生虫引起的营养不足导致家畜和伴侣动物疾病和生长发育不良。例如，在耕牛和奶牛群中，单一棕色胃虫感染不经治疗可长久地限制动物将饲料转化成肌肉质量或牛奶的能力。两个因素促成需要新型驱虫剂和疫苗以防治动物寄生线虫。首先，一些较为普遍种类的家畜寄生线虫逐渐产生了对目前可用的驱虫药的抗性，这意味着这些产品正在失去它们的效力。这些事态发展并不奇怪，因为可用的有效驱虫药很少，并且大部分已经在连续地使用着。一些寄生物种已经对大多数驱虫剂产生了抗性(Geents等(1997)ParasitologyTodayl3:149-151 ；Prichard (1994) Veterinary Parasitology54:259-268)。许多驱虫药具有类似的作用方式，这一事实使问题复杂化，因为寄生虫对一种药物敏感性的丧失往往伴有副抗性一即对同一类中的其它药物的抗性(Sangster&Gill (1999)Parasitology Today15(4):141-146)。其次，目前可用的主要化合物存在一些毒性问题。寄生线虫的感染还导致大量的人口死亡和发病，特别是在非洲、亚洲和美洲的热带地区。世界卫生组织估计有29亿人受感染，并且在一些地区，人口的85%是虫的携带者。虽然感染中的死亡比例是鲜见的，但发病率是相当大的，并且赶上了世界范围伤残调整寿命年(DALY)测量中的糖尿病和肺癌。人体寄生线虫的例子包括钩虫、丝虫和蛲虫。钩虫(13亿感染)是数以百万计儿童贫血的主要原因，导致生长发育迟缓和认知发展受损。丝虫入侵淋巴管，导致永久性肿胀和肢体变形(象皮病)，并入侵眼睛，引起非洲河盲症。大肠道蛔虫人蛔虫(AscarisIumbricoides)感染世界上超过十亿的人口并引起营养不良和阻塞性肠道疾病。在发达国家，蛲虫是常见的，并且往往通过托儿所的儿童传播。即使在无症状的寄生虫感染中，线虫仍然能夺取许多有价值的营养，并且增强其它生物体产生继发性感染的能力。在一些情况下，感染可引起令人衰弱的疾病，并可导致贫血、腹泻、脱水、食欲不振或死亡。尽管在药物供应和公共卫生基础设施方面取得了一些进展，并且接近消除了一种热带线虫(通过水传播的麦地那龙线虫)，但大多数线虫病仍然是棘手的问题。例如，用驱虫药治疗钩虫病尚不能在高发病率地区提供足够的防治，因为在治疗后会发生快速的再感染。事实上，在过去的50年中，虽然在美国、欧洲和日本的线虫感染率已下降，但在世界范围内的感染总数一直与世界人口的增长保持同步。地方政府、世界卫生组织、基金会和制药公司正在进行大规模的举措，试图用目前可用的工具防治线虫感染，包括三项计划，采用伊维菌素和载体防治来防治非洲和美洲的盘尾丝虫病(河盲症)；使用DEC、阿苯达唑和伊维菌素的消除淋巴丝虫病全球联盟(Global Alliance to Eliminate LymphaticFilariasis);和非常成功的麦地那龙线虫消灭计划。在发现可防止寄生线虫感染的安全有效疫苗之前，将继续使用驱虫药以防治和治疗人和驯养动物的线虫寄生虫感染。在本领域中已经公开了某些杀虫噁唑(US4，791，124)和噻唑(US4，908, 357)以及杀线虫吡唑(US6，310，049)。本发明公开了具有出乎意料强的杀线虫活性的特定四唑化合物，其显示的活性可与商业标准相当。四唑以前没有被证明具有商业水平的杀线虫效力。重要的是，这些化合物 针对线虫具有广泛的活性，然而对非目标生物体是安全的。
发明内容
本文描述用于防治线虫的组合物和方法，例如，防治侵染植物或植物所在地的线虫。采用本文描述的方法和组合物也可以防治寄生于脊椎动物(例如，人或非人类脊椎动物，特别是对一种或多种线虫易感或受一种或多种线虫感染者)的线虫。本文描述的是杀线虫组合物，其包含有效量的化合物或化合物的混合物，所述化合物具有本文描述的任何化学式，例如下面所示的化合物。本文描述了式I的化合物或其盐，例如，药学上可接受的盐，
,N、
A\nZ %s^C
\==N
入I
其中，A是任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基(例如，芳基Cl烷基或芳基C2烷基)或任选取代的芳基氧或任选取代的芳硫基或任选取代的杂芳基(包括吡啶基、吡唑基、噁唑基或异噁唑基)或任选取代的杂芳基烷基(例如，杂芳基Cl烷基或杂芳基C2烷基或杂芳基C3烷基或杂芳基C4烷基)或任选取代的杂芳基氧或任选取代的杂芳硫基，其中所述取代基选自卤代、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、C4-C7环烷基、C2-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10 芳基(C1-C6)烷基、C6-C10 芳基(C2-C6)烯基、C6-C10 芳基(C2-C6)炔基、C1-C6羟烷基、氨基、脲基、氰基、C1-C6酰基氨基、羟基、巯基、C1-C6酰氧基、叠氮基、C1-C6烷氧基和羧基、C (H) O;且C是杂芳基(包括噻吩基、呋喃基、噁唑基和异噁唑基)，其每个可任选独立地经一个或多个选自以下的取代基取代:氟、氯、CH3和OCF3或任选独立取代的吡咯烷基(包括吡咯烷基-1、吡咯烷基-2和吡咯烷基-3)或任选独立取代的哌啶基(包括哌啶基-1、哌啶基-2或哌啶基-3和哌啶基-4)或任选独立取代的吡咯基(包括吡咯基-1、吡咯基-2或吡咯基-3)或任选独立取代的吡咯基氧(包括吡咯基-2和吡咯基-3)或任选独立取代的吡咯硫基(包括吡咯基-2和吡咯基-3)或任选独立取代的吡咯基烷基(例如，吡咯基Cl烷基和吡咯基C2烷基)(包括吡咯基-1、吡咯基-2和吡咯基-3)，其中所述取代基选自甲基、烷基(例如，C2、C3、C4、C5和C6烷基)、环基(cycyl)、杂环基(heterocycl)、羟烷基和卤素。式Ia化合物或其盐，
权利要求
1.一种式I的化合物或其盐，
2.根据权利要求1所述的化合物，具有式Ia，或其盐，
3.根据权利要求1所述的化合物，具有式Ib，或其盐，
4.根据权利要求1所述的化合物，具有式Ic，或其盐，
5.根据权利要求1所述的化合物，具有式Id，或其盐，
6.一种式II的化合物或其盐
7.根据权利要求5所述的化合物，具有式Ila，或其盐，
8.根据权利要求5所述的化合物，具有式Ilb，或其盐，
9.根据权利要求5所述的化合物，具有式He，或其盐
10.根据权利要求5所述的化合物，具有式Ild，或其盐，
11.一种防治有害的线虫的方法，所述方法包括对哺乳动物、鸟类或它们的食物、植物、种子或土壤施用组合物，所述组合物包含有效量的根据权利要求ι- ο中任一项所述的化合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述组合物包含表面活性剂。
13.根据权利要求11-12中任一项所述的方法，其中所述组合物包含一种或多种:杀真菌剂、除草剂或杀虫剂。
14.一种杀线虫组合物，包含根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其浓度足以降低寄生线虫的存活率。
15.根据权利要求14所述的杀线虫组合物，其中所述组合物包含表面活性剂。
16.根据权利要求14-15中任一项所述的杀线虫组合物，其中所述组合物包含一种或多种:杀真菌剂、除草剂或杀虫剂。
17.根据权利要 求14-15中任一项所述的杀线虫组合物，其中所述组合物包含共溶剂。
全文摘要
本文描述防治线虫的组合物和方法，例如，防治侵染植物或动物的线虫。所述化合物包括某些2,5-取代的四唑。
文档编号C07D409/04GK103221397SQ201180052513
公开日2013年7月24日 申请日期2011年8月31日 优先权日2010年9月2日
发明者U·斯沃姆琴斯卡, M·W·迪米克, W·P·小哈肯森, A·怀德曼, M·J·克劳福德 申请人:孟山都技术公司