甘氨酸衍生物及其医药组合物的制作方法

文档序号:3515810阅读:544来源:国知局
专利名称:甘氨酸衍生物及其医药组合物的制作方法
技术领域
本发明涉及充当毒蕈碱受体拮抗剂的甘氨酸衍生物,它们的制备方法,包含它们的组合物及其治疗用途。
背景技术
目前,充当毒蕈碱(M)受体拮抗剂药物的季铵盐在治疗中用于诱导支气管扩张,借以治疗呼吸系统疾病。熟知M受体拮抗剂的实例是例如异丙托溴铵和噻托溴铵。充当选择性M3受体拮抗剂药物的数种化学类别已开发用于治疗炎性或阻塞性导气管疾病比如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。奎宁环氨基甲酸盐衍生物和它们作为M3拮抗剂的用途公开于例如W002/051841,W003/053966 和 W02008/012290。目前,所述M和M3受体拮抗剂通过吸入途径给予从而将药物直接递送于作用位点,从而限制全身性暴露和由于全身性吸收的任意不希望副作用。然而,尽管全身性暴露可以通过吸入途径得以减少,现有技术的化合物仍然,至少潜在地,展示由于全身性吸收的不希望副作用。因此高度希望的是,提供能够局部起效的且具有高选择性和血浆不稳定性的M3受体拮抗剂。所述药物一旦经吸附则降解为无活性化合物,后者没有毒蕈碱拮抗剂一般引起的任何全身性副作用。W02010/072338,描述充当毒蕈碱受体拮抗剂的氮鎗-二环[2.2.2]辛烷化合物,其还具有上述治疗上希望的特征。令人惊讶地,现已发现根据下文详述的甘氨酸衍生物更进一步地改善关于这些化合物的选择性和血浆不稳定性,并且具有作为结果的最小的副作用。因此,本发明化合物表现为软药(soft-drugs),原因是它们能够在肺中产生更持续的支气管扩张效果,但在通入人血浆之后更一致且快速地转化为无活性代谢物。该行为在安全方面带来巨大优势。
发明概要从而,本发明涉及充当毒蕈碱受体拮抗剂的通式(I)或(VI)的甘氨酸衍生物,它们的制备方法,包含它们的组合物,治疗用途以及与其它药物活性成分的组合,所述药物活性成分是例如目前在用于治疗呼吸系统障碍的那些,例如β 2-激动剂,皮质类固醇,Ρ38ΜΑΡ激酶抑制剂,ΙΚΚ2抑制剂,HNE抑制剂,PDE4抑制剂,白细胞三烯调节剂,NSAIDs和粘液调节剂。发明详述尤其是,本发明涉 及通式(I)甘氨酸衍生物
权利要求
1.通式⑴化合物
2.根据权利要求1的化合物,其中G选自-OC (O) -,-SO2-和-C (O) _,Rl选自线性或支化的(C1-C10)烷基,芳基,(C3-C8)环烷基,芳基(C1-C6)烷基,(C2-C6)烯基,(C5-C10)杂环烷基和杂芳基,其任选由选自下述的一个或多个取代基取代:卤素原子,-N(R5) (R6),(C1-C10)烷基,(C1-C10)烷基羧基,(C1-C10)烷氧基,芳氧基和杂芳基,R2是H。
3.根据权利要求2的化合物,其中Rl选自甲基,乙基,甲氧基乙氧基,叔丁基,乙烯基,环己基,苯基,甲氧基苯基,氯苯基,二氟苯基,二甲基噻唑,三氟乙基,苯基乙基,环戊基,甲基乙氧基,氧代-苯基乙基,噻吩基,噻唑基,氟苯基,氨基-苯基,叔丁氧基羰基氨基-苯基和甲基苯基。
4.根据权利要求1的化合物,其中R3选自(C1-Cltl)烷基,芳基和杂芳基,其任选由选自下述的一个或多个基团取代:卤素原子,(C1-C10)烷基,(C1-C10)烷氧基和芳基(C1-Cltl)亚烷基氧基。
5.根据权利要求1的化合物,其中R6选自式⑴、(ii)和(iii)的残基,R4是式(Y)基团,其中P是O、I和3,P是CO,q是O,W选自(C1-Cltl)烷基,芳基,杂芳基,(C5-Cltl)杂环烷基,其任选由选自下述的一个或多个取代基取代:卤素原子,(C1-Cltl)烷基,(C1-C10)烷氧基,OH和(C1-Cltl)烷基羧基。
6.根据权利要求5的化合物,其中W选自苯基,苯并硫杂氧杂环戊烯,噻吩基和噻唑基,其任选由一个或多个卤素原子、0H、甲基和甲基羧基取代。
7.通式(VI)
8.药物组合物,包含如权利要求1-7中任一项所定义的式(I)或(VI)化合物,以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
9.根据权利要求1-7中任一项的式(I)或(VI)化合物,其用作药物。
10.根据权利要求1-7中任一项的式(I)或(VI)化合物的用途,其用于治疗支气管阻塞性或炎性疾病,优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
11.根据权利要求1-7中任一项的式(I)或(VI)化合物用于制备药物的用途,所述药物用于预防和/或治疗支气管阻塞性或炎性疾病,优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
12.如权利要求1-7中任一项所定义的式(I)或(VI)化合物与一种或多种活性成分的组合,所述活性成分选自由下述组成的类别:β 2-激动剂,皮质类固醇,Ρ38ΜΑΡ激酶抑制齐[J,ΙΚΚ2抑制剂,HNE抑制剂,PDE4抑制剂,白细胞三烯调节剂,NSAIDs和粘液调节剂。
13.根据权利要求8的药物组合物,其是通过吸入给予的,比如可吸入粉剂、含推进剂的计量气雾剂或不含推进剂的可吸入配制剂。
14.包括根据权利要求13的药物组合物的装置,其可以是单剂量或多剂量干粉吸入器、定量吸入器和软雾 雾化器。
全文摘要
本发明涉及充当毒蕈碱受体拮抗剂的生物碱氨基酯衍生物,它们的制备方法,包含它们的组合物及其治疗用途。
文档编号C07D207/12GK103221390SQ201180056178
公开日2013年7月24日 申请日期2011年10月27日 优先权日2010年11月26日
发明者G·阿玛利, M·利卡波尼, M·法里纳 申请人:奇斯药制品公司
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