作为人免疫缺陷病毒hiv-1产生的选择性抑制剂的氨基甲酰基膦酸酯盐的制作方法
【专利摘要】本发明涉及分子生物学、病毒学和药学领域并且涉及新生物活性化合物，即本说明书中给出的通式的氨基甲酰基(carbomoyl)膦酸盐。所述新化合物能够选择性地抑制人免疫缺陷病毒(HIV)产生，且由此被视为可用于药学领域以治疗AIDS。通过将等摩尔量的氨、相应的氨基化合物或碱金属或碱土金属氢氧化物加入到氨基甲酰基膦酸酯的酸形式中生产它们。将得到的盐溶液蒸发至小体积，从其中自发地开始结晶，并且在4℃将其保持至结晶完成。过滤沉淀并且真空干燥。靶标化合物的收率为95–98％。这些新化合物抑制MT-4淋巴细胞培养物中HIV-1增殖并且是稳定的化合物，这有利于以它们为基础的药物生产。
【专利说明】作为人免疫缺陷病毒HIV-1产生的选择性抑制剂的氨基甲 酰基滕酸酯盐 【技术领域】
[〇〇〇1] 本发明涉及分子生物学、病毒学和药学领域并且涉及新生物活性化合物，即氨基 甲酰基（carbomoyl)膦酸盐。这些新化合物能够选择性地抑制人免疫缺陷病毒（HIV)产生 且由此可以被考虑用于治疗AIDS的药学领域。 技术背景
[0002] 修饰核苷广泛应用于治疗和预防许多病毒性疾病。第一种俄罗斯原创抗-HIV 药-5'-H-膦酸3'-叠氮基-3'-脱氧胸苷（deoxythimidine) (NikiJVir' -用作这种 化合物的实例。由于是3' -叠氮基-3' -脱氧胸苷的潜伏态，所以Nikavir?提供了优于 3' -叠氮基-3' -脱氧胸苷的几个优势：它对患者具有更低毒性并且具有更窄的副作用范 围；其清除期延长至2倍，这使得能够降低给药频率，并且使得能够非常缓慢地发展对它的 明显低水平的耐药性。
[0003] 氛基甲酸（carbomoyl acid)的[(2S，3S，5R) _3_ 叠氣基 _5_ (5_ 甲 基-2,4-脱氧胸苷-1-基）氧戊环-2-基]甲基醚，恰如Nikavir?是3' -叠氮 基（azydo) _3' -脱氧胸音的长效形式[RU2322450 C 2. Modified5' -Phosphonates of AZT(3'-azido-3' -deoxythymidine)as Active Components for Potential Antiviral Drugs ;Μ· V. las' ko, A. V. Shipitsin，A. L Khandazhinskaya 等人 //New derivatives of alkyl-and aminocarbonylphosphonic acids containing3,-azid〇-3J-deoxythymidin e. //Bioorg Khim, 2006, 32 (6), 603-608 ；A. L. Khandazhinskaya, D. V. Yanvarev, Μ. V. Jasko 等人 //5' -Aminocarbonyl phosphonates as new zidovudine depot forms: antiviral properties, intracellular transformations, and pharmacokinetic parameters.//Drug Metabolism and Disposition，2009, 37 (3)，494-501]，然而，因其不稳定性而极难将其生 产成剂型。
【发明内容】
[0004] 使用下式描述所报道的氨基甲酰基膦酸酯盐：
[0005]
【权利要求】
1.如下通式的氨基甲酰基膦酸酯盐：
其中R是[(2S, 3S, 5R) -3-叠氮基-5- (5-甲基-2, 4-脱氧啼陡-1-基）氧戊环-2-基] 甲基；X是碱金属或碱土金属离子或具有不同取代基的铵离子，所述取代基相同或不同并 且表示：氢；天然α -氨基酸及其醚类；脂族、芳族、碳环和杂环系列的伯、仲和叔氨基酸及 其醚类；脂族、芳族、碳环和杂环系列的伯、仲和叔氨基-醇类；脂族、芳族、碳环和杂环系列 的伯、仲和叔胺类和聚合胺类，所述化合物是HIV-1复制的选择性抑制剂。
【文档编号】C07H19/10GK104114570SQ201180075377
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2011年10月14日 优先权日:2011年10月14日
【发明者】N·A·戈卢别娃, M·V·亚西科, N·B·塔鲁索娃, R·S·比比拉什维利, A·V·科诺诺夫 申请人:齐多夫定生产和商业协会封闭式股份公司