硫酸头孢匹罗的制备方法

文档序号:3516499阅读:572来源:国知局
专利名称:硫酸头孢匹罗的制备方法
技术领域
本发明涉及一种第四代头孢菌素类抗生素的制备方法,尤其是涉及硫酸头孢匹罗的制备方法,属药物化学领域。
背景技术
头孢匹罗属于第四代头孢菌素类抗生素,头孢匹罗通常制备成硫酸盐,其化学名为(61 ,710-[(2)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3- (6,7-二氧_5H_环戍基[b]卩比唳鐵-I-基-甲基)-8-氧代_5_硫杂-I-氣杂二环[4. 2. 0] 辛-2-烯-2-羧基单硫酸盐。硫酸头孢匹罗1992年首先在墨西哥和瑞典上市,由于其超光谱的抗菌活性,现在已在全球二十几个国家上市。头孢匹罗结构中具有季胺盐两性离子的特征,有优越的透过细菌外膜作用,与青霉素结合蛋白亲和力高,通过阻碍细菌细胞壁的合成而起到抗菌作用。在临床上特别适用于中性粒细胞减少患者的感染、下呼吸道严重感染, 败血症、上下尿道并发感染及皮肤和软组织感染。目前头孢匹罗的合成路线主要有两种1)7-氨基头孢烷酸(7-ACA)与氨基噻肟酸衍生物发生酰化反应得到头孢噻肟,再与2,3-环戊烯并吡啶发生取代反应得到头孢匹罗。
2)7-氨基头孢烷酸(7-ACA)先与2,3-环戊烯并吡啶发生取代反应得到7-ACA的吡啶取代物(7-ACP),再和氨基噻肟酸或其活性物质发生酰化反应得到头孢匹罗。其中路线2合成路线长,操作复杂,反应条件苛刻,不利于大规模工业化生产;路线I中头孢噻肟与2,3-环戊烯并吡啶发生取代反应得到头孢匹罗的过程中,需用昂贵的硅试剂和碘化物,反应条件苛刻,致使其应用前景受到限制,因此开发出成本较低,且操作简便的头孢匹罗的合成路线对大规模工业化生产具有重要意义。

发明内容
本发明目的是提供一种改进的硫酸头孢匹罗(6R,7R)_[ (Z)-2_(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-( 6,7- 二氢-5H-环戊基[b]吡啶鎗-I-基-甲基)-8_氧代-5-硫杂-I-氮杂二环[4. 2. 0]羊-2-烯-2-羧基单硫酸盐的合成方法,使其操作方便,合成路线简化,成本降低,适合工业化生产。为实现本发明目的,本发明以(6R,7R)-3_(乙酰氧基)甲基_7_2_氨基_4_噻唑基_(甲氧亚氨基)乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-I-氮杂双环4. 2.0辛-2-烯-2-甲酸(头孢噻肟)和2,3-环戊烯并吡啶为起始原料,通过取代反应和成盐反应得到硫酸头孢匹罗产品,合成路线如下
权利要求
1.一种硫酸头孢匹罗的制备方法,其特征在于,通过以下步骤实现(1)、将(6R,7R)-3-(乙酰氧基)甲基-7-2-氨基-4-噻唑基-(甲氧亚氨基)乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-I-氮杂双环4. 2. O辛-2-烯-2-甲酸置于有机溶剂和水的混合溶剂中,加入碱和催化剂,搅拌溶解;然后加入2,3-环戊烯并吡啶反应,活性碳脱色,得到头孢匹罗溶液;催化剂选用NaI、KI、KSCN或NaSCN ;(2)、在步骤(I)所得头孢匹罗溶液中加入硫酸溶液进行成盐反应,结晶过滤得到硫酸头孢匹罗产品。
2.如权利要求I所述的硫酸头孢匹罗的制备方法,其特征在于,有机溶剂选用丙酮、乙腈或二氧六环;有机溶剂和水的重量比为1:5-5: I。
3.如权利要求I所述的硫酸头孢匹罗的制备方法,其特征在于,碱选用碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺中的一种或两种以上的混合物。
4.如权利要求1、2或3所述的硫酸头孢匹罗的制备方法,其特征在于,步骤(I)反应温度为-10-45°C,反应时间为1-6小时。
全文摘要
本发明公开了一种头孢菌素类抗生素硫酸头孢匹罗的合成新方法,属药物化学领域。本发明以(6R,7R)-3-(乙酰氧基)甲基-7-2-氨基-4-噻唑基-(甲氧亚氨基)乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸为起始原料,通过与2,3-环戊烯并吡啶发生取代反应、及与硫酸的成盐反应得到硫酸头孢匹罗产品。本发明步骤(1)中实现了三步反应在同一反应器中连续进行,而且没有采用昂贵的硅试剂,降低了生产成本,合成工艺路线简单,操作方便,有利于工业化生产。
文档编号C07D501/46GK102584856SQ20121003365
公开日2012年7月18日 申请日期2012年2月15日 优先权日2011年12月27日
发明者付晓宁, 任立志, 刘钦松, 周振, 孟庆乐, 方水霞, 李晓天, 满喜霞, 王建春, 陈水库 申请人:开封豫港制药有限公司, 河南辅仁医药科技开发有限公司
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