门冬氨酸洛美沙星水合物及其制备和用途的制作方法

文档序号:3517284阅读:274来源:国知局
专利名称:门冬氨酸洛美沙星水合物及其制备和用途的制作方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体地说是提供一种门冬氨酸洛美沙星水合物新的制 备方法、以及相应的结晶水合物和用途。
背景技术
文献仅报道了门冬氨酸洛美沙星[C17H19F2N303 *C4H7N04,分子量484. 46]及其用途 以及门冬氨酸洛美沙星的水合物及制备方法,但专利在制备门冬氨酸洛美沙星的水合物时 使用的是洛美沙星碱,该起始物碱较难获得,价格贵,且纯化较麻烦,不有利于门冬氨酸洛 美沙星的水合物的制备和质量控制。

发明内容
本发明所涉及的是一种门冬氨酸洛美沙星水合物新的制备方法、以及相应的结晶 水合物和用途。本发明的门冬氨酸洛美沙星水合物(其化学名称为1_乙基_6,8_二氟-1, 4- 二氢-7-(3-甲基-1-哌嗪基)_4_氧代-3-喹啉羧酸门冬氨酸水合物),其分子式为 C17H19F2N303 C4H7N04 nH20,n = 0. 5 2. 5,n 为 0. 5、1、1. 5、2、2. 5 及其之间的数字,其热分 析图谱,即TG-DTA图谱的失重平台对应具有特征吸热峰,门冬氨酸洛美沙星水合物可以是 L-门冬氨酸、D-门冬氨酸或者DL-门冬氨酸盐的水合物。过去的专利在制备门冬氨酸洛美沙星的水合物时使用的是洛美沙星碱,该碱较难 获得,价格贵,且纯化较麻烦,该类化合物的杂质对药物使用的有很大的安全性隐患!相反 盐酸洛美沙星很容易获得,作为反应起始物容易纯化,容易从一开始控制产物的纯度,使得 以此为起始原料来制备门冬氨酸洛美沙星的水合物变得简单而且质量容易控制,有利于制 备门冬氨酸洛美沙星的水合物,且有利于最终产物的杂质的控制,从而提高药物临床使用 的安全性。我们通过研究发现,我们获得的含有结晶水的门冬氨酸洛美沙星 [C17H19F2N303 *C4H7N04 nH20,n = 0. 5 2. 5]能稳定的存在,便于储存和运输,能够方便用于 药物制剂的制备。热分析试验(TG-DTA)图谱明显看出门冬氨酸洛美沙星的结晶水合物包 括半水合物、1水合物、1. 5水合物、2水合物等。无水的门冬氨酸洛美沙星易吸潮,含有结晶 水的门冬氨酸洛美沙星不仅容易溶解于水,而且具有良好的室温储存稳定性,较低的吸湿 性,也不同于较难溶于水的洛美沙星和盐酸洛美沙星,便于制备易直接溶解和吸收的制剂, 同时,门冬氨酸洛美沙星水合物的LD5(i也较洛美沙星和盐酸洛美沙星大,毒性减少。本发明的门冬氨酸洛美沙星水合物为类白色至淡黄色粉末,在室温下具有良好的 水溶性。本发明的门冬氨酸洛美沙星水合物能稳定存储,将门冬氨酸洛美沙星水合物样品 模拟上市包装,在RH75%、40°C条件下进行加速稳定性试验,用HPLC法(C18反相柱,0. 1% 的磷酸二氢钾溶液-乙腈(85 15)为流动相,检测波长为288nm)检测有关物质的变化情 况,出人意料地发现,本发明的门冬氨酸洛美沙星水合物含量和有关物质没有明显变化,因 此,说明门冬氨酸洛美沙星水合物具有良好的存储稳定性。〔0007〕 门冬氨酸洛美沙星水合物制备方法为
〔0008〕 在反应容器中,将盐酸洛美沙星溶于水及4-0;的低级酮或1-0;的低分子醇中的 一种或几种为溶剂,用碱包括氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或其溶液、或氨水等,调 节值6-8^ 5之间,加匕0或01门冬氨酸或其溶液,搅拌,溶解,使反应完毕,缓慢加入 的低级酮、或1-0;的低分子醇的低级醚中的一种或几种,冷却到-20-201,待固体析 出,过滤,固体物用有机溶剂1-0;的低分子醇、03~08的低级酮、02~06的低级醚、低级 卤代烃中一种或几种润洗,抽干,干燥得门冬氨酸洛美沙星水合物;进一步,将第一次结晶 的产物重新溶解于水或水与的低级酮或仏-0;的低分子醇中的一种或几种的溶剂中, 加1-10倍量的的低级酮或01-0;的低分子醇中的一种或几种,放置、冷却、使结晶充 分析出,过滤、干燥、得门冬氨酸洛美沙星水合物。重结晶纯化过程可进行一次或多次。 〔0009〕 本发明中的低级醇或低分子醇的碳原子数定义为即1-6个碳原子的醇、, 如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等士-0;的低级腈的碳原子数定义为4-0;,如乙腈、丙腈等;低 级醚或低分子醚的碳原子数定义为,如乙醚、异丙醚、丁醚等;低级卤代烃的碳原子数 定义为1-0;(即1-6个碳原子〉,包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等;低级酯的碳原子数定义 为4-0^即2-8个碳原子〉,包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等;0348的低分子酮定义 为3-8个碳原子的酮,包括丙酮、丁酮、戊酮、己酮、异己酮等;
〔0010〕 门冬氨酸洛美沙星水合物,其衍射角2 0利用粉末射线衍射法测量〈8-80。、, 在其测量范围内,包含在如下位置约9^ 5-1 9,10. 3,11. 6,11. 8,11. 9,12. 0,12. 6-13. 3, 15. 7-16. 3,18. 5-22^ 5,25-26丨7,31. 4等可以具有相应的特征值。同一化合物可以具有不同 的晶形。
〔0011〕 本发明的门冬氨酸洛美沙星水合物用于制备注射用冻干粉针制剂、或者无菌分装 粉针制剂、或者大输液制剂、或者小水针注射剂,经胃肠道给药制剂,包括片剂,胶囊,颗粒 剂,泡腾片,经皮肤给药的软膏和凝胶,泡腾片、阴道凝胶、经阴道给药的泡腾片、以及经阴 道或者直肠给药的栓剂。
〔0012〕 用于制备经胃肠道给药制剂的片剂,胶囊,颗粒剂,其中可含有药学上可接受的填 充剂,如淀粉、变性淀粉、乳糖、微晶纤维素、环糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸钙、氨基酸等中的 一种或几种;药学上可接受的崩解剂,如淀粉、变性淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联 聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、表面活性剂中的一种或几种;药学上可接受的润湿 剂和粘合剂,如胶化淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海 藻酸及其盐中的一种或几种;药学上可接受的润滑剂和助流剂,如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙 二醇4000-6000、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁等中的一种或几种;药学上可接受的 甜味剂和香精,如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、食用香精等中的一种或几种。
〔0013〕 本发明的固体制剂不同于洛美沙星难溶解于水的特性,导致其固体制剂的溶出度 受制剂工艺影响较大特点,门冬氨酸洛美沙星水合物易溶解于水,所以其制备的固体制剂 具有良好的溶出性能,使得其容易被吸收进入血液循环,提高生物利用度,并有利于快速发 挥其抗菌作用。
〔0014〕 门冬氨酸洛美沙星水合物的栓剂门冬氨酸洛美沙星水合物1-50^、栓剂基质 50-99^组成,基质可以是乙醇、甘油、甘油明胶、聚乙二醇200-8000、泊洛沙姆、半合成硬脂 肪酸脂、卡波姆系列〈931、934、940、974、魈-1、1342等〉、吐温60-80中的一种或几种。制备方法将主药与基质混合,水浴加热、搅拌、待融化,搅拌至匀、迅速倾入已涂有润滑剂的 栓剂的模具中,至稍微溢出栓模,待冷后削平,起模即得。门冬氨酸洛美沙星水合物的软膏和凝胶制备(包括眼用凝胶、眼用在体凝胶、阴 道凝胶、普通外用凝胶)门冬氨酸洛美沙星水合物(以洛美沙星计,投料)与50-99%基 质混匀,基质可以是乙醇、甘油、三乙醇胺、甘油明胶、聚乙二醇200-8000、泊洛沙姆、聚乙烯 吡咯烷酮、半合成硬脂肪酸脂、水溶性单甘酯、卡波姆系列(931、934、940、974、AA-1U342 等)、吐温60-80中的一种或几种。凝胶中可含有药学上可接收的防腐剂和稳定剂,制备时 可分别将卡波姆用水分散,加入甘油、聚乙二醇200-8000、水浴加热,搅拌混合,加处方量的 门冬氨酸洛美沙星水合物、搅拌、用药学上可接受的无机碱或者有机碱调节pH = 3. 0-7. 0 之间,加水至全量、搅拌至匀、分装,即得。门冬氨酸洛美沙星水合物的眼药水的制备制备时可将门冬氨酸洛美沙星水合 物(以洛美沙星计,投料)加水溶解,制剂中可含有药学上可接收的防腐剂和稳定剂,将 其溶解,与主药混合,加水至全量、搅拌、用药学上可接收的无机碱或者有机碱调节pH =
5.0-6. 6之间,搅拌至匀、无菌过滤,置于容器中,测定中间体的pH和含量,密封,100-130°C 流通蒸汽灭菌15-35分钟,无菌灌装于洁净的滴眼瓶中,严封即得。本发明门冬氨酸洛美沙星水合物可用于制备注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针 制剂。冻干粉针制剂的制备方法为取门冬氨酸洛美沙星水合物(按无水物计),加药学 上可接受的冻干支持剂或辅形剂,加注射用水搅拌使溶解,药学上可接受的酸碱调节pH为 3. 5-6. 5,加活性碳0. 005-0. 5% (W/V)搅拌15_45min,过滤,补水,无菌过滤,按50_400mg/ 瓶(以主药计)分装,冷冻干燥,压塞,得成品。门冬氨酸洛美沙星水合物用于制备大输液制剂门冬氨酸洛美沙星水合物加注射 用水和药学上可接受的附加剂,例如药学上可接受的pH调节剂、药学上可接受的抗氧剂和 稳定剂、药学上可接受的等张调节剂,过滤、除菌制成大容量灭菌注射液,其pH值在3. 5
6.5之间。门冬氨酸洛美沙星水合物小容量注射液及其制备工艺门冬氨酸洛美沙星水合物 加注射用水和药学上可接受的附加剂,例如药学上可接受的pH调节剂、药学上可接受的 抗氧剂、惰性气体,过滤、除菌制成灭菌小容量注射液,其pH值在3. 5 6. 5之间。其药学上可接受的pH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或 有机碱,也可以是广义的路易斯酸或碱,可以含有一种或者几种,可以是盐酸、硫酸、磷酸、 硝酸、氢溴酸、甲酸、丙酸、醋酸及醋酸盐、醋酸钾、醋酸钠、醋酸铵、硼酸、乳酸及药用盐、枸 橼酸、枸橼酸盐、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、一水柠檬酸、枸橼酸钾、无水碳酸钠、 结晶碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、 磷酸二氢钾、磷酸氢二铵、磷酸氢二钾、顺丁烯二酸、琥珀酸及盐、植酸酒石酸盐、酒石酸氢 钠、DL-酒石酸、酒石酸氢钾、酒石酸钾钠、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、碳 酸铵、次磷酸、偏磷酸钠、聚偏磷酸钾、偏磷酸钾,三羟基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙 醇胺、异丙醇胺、二异丙醇胺、2-氨基_2_(羟甲基)1,3-丙二醇胺、1,2-己二胺、N-甲基葡 萄胺、二异丙胺以及它们的盐,多羟基羧酸及盐,葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖醛酸、乳糖酸、 半乳糖醛酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸,烟酸、苯甲酸及盐、苯甲酸钠、甲磺酸、苯磺酸、对甲 苯磺酸、甘油酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、蛋氨酸,等氨基酸及氨基酸盐等中的一种或者几种。其药学上可接受的抗氧剂和稳定剂可以是亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连 ニ亚硫酸盐、硫代硫酸盐,有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、ニ巯基丙醇、巯基こ酸及盐、甲醛 次硫酸钠、硫甘油、硫代乳酸及盐、硫代ニ丙酸及盐、没食子酸及盐、没食子酸こ酷、没食子 酸丙酷、没食子酸辛酷、没食子酸十二酷、咖啡酸及盐、阿魏酸及盐、ニ丁基羟基甲苯、叔丁 基对羟基茴香醚、ニ叔丁基对苯酚、去甲ニ氢愈创木酸(NDGA) ,2,5- ニ羟基苯甲酸及盐、植 酸及盐、苯酚或其衍生物、水杨酸或其盐;氨基酸或及其盐,如谷氨酸钠、甘氨酸、半胱氨酸、 蛋氨酸等;甘草次酸盐、甘草酸盐、烯醇类化合物,如抗坏血酸及抗坏血酸盐、抗坏血酸棕榈 酷、异抗坏血酸及异抗坏血酸盐、丙酮合抗坏血酸、a-生育酚、烟酰胺、酒石酸、磷酸盐、醋酸 药用盐、柠檬酸盐、EDTA ニ钠、EDTA四钠、依地酸钙钠、⑶TA、DTPA、N-ニ(2-羟こ基)甘氨 酸、ニこ烯基三氨基戊こ酸、ニこ基三胺基戊こ酸等中的ー种或者几种。其药学上可接受的等渗调节剂可以是葡萄糖、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、转化 糖、麦芽糖、右旋糖酐、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠等中的ー种或几种。去热源和除菌方式可以是加入配液量0.005-1%的活性炭去热源,微孔滤膜除菌 和热压灭菌,也可以采用超滤除菌、去热源。超滤方法中,超滤器可选用平板式、卷式、管式、 中空纤维式和圆盒式等,优选卷式和中空纤维式超滤器,采用截留相对分子质量为5万至 30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后,再采用截留相对分子质量3000-30000的超 滤膜除去剩余热源,优选相对分子质量3000-10000的超滤膜。由于本发明制备的门冬氨酸洛美沙星水合物为氟喹诺酮类抗菌药,具广谱抗菌作 用,对革兰氏阴性菌,革兰氏阳性菌及部分厌氧菌均有杀菌作用,对耐甲氧西林的金黄色葡 萄菌、耐氨苄青霉素的流感杆菌及耐吡哌酸的大肠杆菌及对其他药物耐药的细菌抗菌效果 较好。其抗菌机制为抑制细菌DNA螺旋酶的活性,从而抑制细菌DNA转录与复制,对多种革 兰氏阳性及阴性细菌均有杀菌作用。本发明目标物的临床应用本发明的门冬氨酸洛美沙星水合物为氟喹诺酮类抗菌药,用于适用于敏感菌所致 的1.呼吸道感染慢性支气管炎急性发作、支气管扩张伴感染、急性支气管炎及肺炎等。 2.泌尿生殖系统感染急性膀胱炎、急性肾盂肾炎、复杂性尿路感染,慢性尿路感染急性发 作、急慢性前列腺炎及淋病奈瑟菌尿道炎或宫颈炎(包括产酶株所致者)等。3.胃肠道 细菌感染由志贺菌属、沙门菌属、产肠毒素大肠杆菌、亲水气单胞菌、副溶血弧菌等所致。 4.腹腔、胆道、伤寒等感染。5.骨和关节感染。6.皮肤软组织感染。7.败血症等全身感染。 8.其他感染,如副鼻窦炎、中耳炎、眼睑炎、結膜炎等。其用量用法一般情况下,50 200mg可溶于生理盐水中,作肌内注射,毎日二次; 或取本发明制剂50 400mg(以洛美沙星计)于5%葡萄糖50 1000亳升中,作静脉滴 注,每日1-2次。或取本发明制剂50 200mg (以洛美沙星计)的5%葡萄糖或者0. 9%氯 化钠输液静脉滴注,毎日1-2次,7 14日为ー疗程。ロ服给药剂量为(以洛美沙星计) 200 400mg/天;经眼给药0. 3%的眼用凝胶一天1_2次,外用一次性适量涂患处,一日 1-3次,栓剂一日1-2次。
具体实施方式
除了在实施例中以及另有指示时,说明书和权利要求书中所用的所有的数值应被 理解为在所有的实例中以术语“约”进行修饰,因此,除非有相反的指示,本说明书和所附的 权利要求书中所给出的数值参数是近似值,其可以根据通过本公开内容所寻求的所需要性 质而改变,最起码地,并且不是意欲限制等同原则权利要求范围的应用,每个数值参数应考 虑有效数字的数和常规四舍五入方法来解释。虽然设定公开内容的宽范围的数值范围和参数是近似值。但是在具体实施例中所 给出的数值被尽可能精确地报道,任意数值本质上包含某些由在它们各自的测试中发现的 标准偏差所必然产生的误差。需要指出的是,除非文中明确地另外说明,在本说明书和附加的权利要求中使用 的单数形式“一个”、“一种”以及“该”包括指代物的复数形式,所以,例如。如果提及含有 “一种化合物”的组合物时包括两种或多种化合物的混合物,另外需要注意的是,除非本文 明确地另外说明,术语“或”通常包括“和/或”。如本文所用,术语“得到”是指有价值的纯度水平分离得到的化合物,所述的纯度 水平包括但不限于大于90%,95%、96 %、97 %、98 %和99%的纯度水平。所述的纯度水平 可以通过高效液相色谱测定或微生物法测定。药物组合物本文所用“药物组合物”是指药物的组合物,所述的药物组合物可以含有至少一种 药学上可接受的载体。本文所用“药学上可接受的赋形剂”是指适用于本文所偶提供的化合物给药的药 用载体或溶媒,其包括本领域技术人员公知的适用于特定给药方式的任何此类载体,例如, 用于胃肠外、真皮内、皮下、或局部应用的溶液剂可以包括无菌稀释剂(例如,注射用水、盐 溶液、不挥发油等);抗氧化剂(例如,抗坏血酸、亚硫酸氢钠等);螯合剂(例如,EDTA等); 和或缓冲剂(磷酸盐、柠檬酸盐等);或他们的混合物。作为非限定性实例,DL-门冬氨酸洛美沙星0. 5水合物或L、D型或DL-门冬氨酸 洛美沙星2水合物可以任选与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合,并且可以以注射给 药或以下列形式口服给药口服给药的剂型可为片齐IJ、胶囊、颗粒齐IJ、含有例如约10-50% 蔗糖的糖浆剂、或以无菌溶液剂的形式胃肠外给药,这些药物制剂可以含有例如约25%至 约90%的活性成分以及载体,更通常含有5%至60% (重量)的活性活性成分。为了进一步了解本发明,下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述,但是 应当理解,这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点,而不是对本发明权利要求的 限制。热分析方法热分析测试条件Setaram公司Setsys 16,样品量3-lOmg左右,升温速度10K/ min, N2流速:50ml/min,温度:室温 400°C左右。令人意外的是,特征性的,本发明的水合物的热分析(TG-DTA或者TG-DSC)图谱的 约50 165°C左右的失重平台下具有对应的吸热峰。以下以具体实施例说明本发明的效果,但本发明的保护范围不受以下实施例的限 制。实施例1在三颈烧瓶中,取盐酸洛美沙星10g和等摩尔的L-门冬氨酸,将盐酸洛美沙星加水溶解,搅拌下,用IM的氢氧化钠溶液调节PH值到7左右,加等摩尔的L-门 冬氨酸,搅拌使溶解,放置I小时,过滤,在滤液中缓慢加入无水こ醇80ml,冷却至0°C以 下,待固体析出,过滤,固体物用こ醇润洗数次,抽干,用适量的こ醇水重结晶,减压过滤, 固体55°C左右真空干燥6小时,得类白色结晶性粉末6. 03g,易溶于水,MS (ESI, EI) m/e 483(M-18)、351 (M-133) ;HPLC分析样品主峰与洛美沙星对照品主峰的保留时间一致;熔 点222. 4-225. 2。。(ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS,未校正),卡氏法测定 水分为2. 09%,这与样品含有0. 5个结晶水的结果(理论值I. 83% ) —致;热分析试验 (TG-DTA) 50 140°C之间平台失重约2. 0%,热分析试验(TG-DTA)表明50 140°C之间 具有明显的吸热峰,说明样品中含有结晶水,这与样品含有0.5个结晶水的结果(理论值 1.83% ) 一致,测定值与理论值在误差范围内。元素分析理论值C51. 11%,H5. 52%,F7. 70% Nil. 35% ;实测值C 51. 02%,H5. 65%,F7. 57% Nil. 48% ;实施例2在三颈烧瓶中,取盐酸洛美沙星IOg和等摩尔的DL-门冬氨酸,将盐酸洛 美沙星加水溶解,搅拌下,用IM的氢氧化钠溶液调节PH值到7左右,加等摩尔的DL-门冬 氨酸,搅拌使溶解,放置I小时,过滤,在滤液中缓慢加入丙酮80ml、异丙醇10ml,冷却至(TC 以下,待固体析出,过滤,固体物用丙酮润洗数次,抽干,适量的水-丙酮重结晶,减压过滤, 固体用适量的水-丙酮重结晶,减压过滤,40°C左右真空干燥4小时得类白色粉末5.51g, MS (ESI, EI)m/e :483 (M-18)、351 (M-133) ;HPLC 分析纯度 99. 5%,样品主峰与洛美沙星对 照品的主峰保留时间一致。水分(卡氏法)2. 12%,热分析试验(TG-DTA)显示样品在 70°C前失重不明显,70 130°C之间平台失重约1. 95%,这与样品含有0. 5个结晶水的结 果(理论值I. 83%) —致,热分析试验显示在80 130°C之间具有明显的吸热峰,说明样 品中含有结晶水,测定值与理论值在误差范围内。元素分析理论值C51. 11%,H5. 52%,F7. 70% Nil. 35% ;实测值C 51. 23%,H5. 63%,F7. 55% Nil. 46% ;实施例3在三颈烧瓶中,取盐酸洛美沙星IOg和等摩尔的D-门冬氨酸,将盐酸洛 美沙星加水溶解,搅拌下,用0. 5M的氢氧化钠溶液调节PH值到7左右,加等摩尔的D-门 冬氨酸,搅拌使溶解,放置I小时,过滤,在滤液中缓慢加入丙酮100ml,冷却至0°C以下,待 固体析出,过滤,固体物用丙酮润洗数次,抽干,水15ml-丙酮90ml-异丙醇20ml重結晶, 减压过滤,固体水-丙酮重结晶,减压过滤,60°C左右真空干燥4小时得类白色粉末5. 76g, MS (ESI, EI)m/e 483 (M-18) ,351 (M-133), HPLC 分析纯度 99. 6%,样品主峰与洛美沙星对 照品的主峰保留时间一致。水分(卡氏法)2. 06%,热分析试验(TG-DTA)显示样品在 70°C前失重不明显,70 130°C之间平台失重约1.9%,这与样品含有0.5个结晶水的结果 (理论值I. 83% ) 一致,热分析试验显示在80 130°C之间具有明显的吸热峰,说明样品中 含有结晶水,测定值与理论值在误差范围内。元素分析理论值C51. 11%,H5. 52%,F7. 70% Nil. 35% ;实测值C 51. 19%,H5. 67%,F7. 83% Nil. 49% ;实施例4 DL-门冬氨酸洛美沙星2水合物的制备在三颈烧瓶中,取盐酸洛美沙星 12g和等摩尔的DL-门冬氨酸,将盐酸洛美沙星加水溶解,搅拌下,用IM的氢氧化钠溶液调 节PH值到7. 2左右,加等摩尔的DL-门冬氨酸,搅拌使溶解,放置I小时,过滤,在滤液中缓慢加入丙酮80ml、乙醇40ml,冷却至-5 _10°C左右,待固体析出,过滤,固体物用丙酮润 洗数次,抽干,水15ml-丙酮90ml-乙醇20ml重结晶,减压过滤,固体再用同比例的水-丙 酮-乙醇重结晶,减压过滤,45°C左右干燥4小时得类白色粉末6. 87g,易溶于水,MS (ESI, El)m/e :483(M-36)、351(M-133) ;HPLC分析样品主峰与洛美沙星对照品的主峰主峰的保 留时间一致,卡氏法测定水分为6. 75%,这与样品含有2个结晶水的结果(理论值6. 92% ) 一致,热分析试验(TG-DTA):样品,50 140°C失重约6. 9%,热分析试验(TG-DTA)表明 50 130°C之间具有明显的吸热峰,说明样品中含有结晶水,这与样品含有2个结晶水的结 果(理论值6. 92% ) 一致,测定值与理论值在误差范围内;粉末X射线衍射图谱显示。元素分析理论值C48. 46%,H5. 81%,F7. 30% N10. 77% ;实测值C 48. 34%,H5. 92%,F7. 22% N10. 92% ;实施例5 L-门冬氨酸洛美沙星2水合物的制备按照实施例4的方法和投料比,制得L-门冬氨酸洛美沙星2水合物约7. 3g。实施例6 D-门冬氨酸洛美沙星2水合物的制备按照实施例4的方法和投料比,制得D-门冬氨酸洛美沙星2水合物约6. 9g。实施例7 DL-门冬氨酸洛美沙星1水合物的制备在三颈烧瓶中,取盐酸洛美沙 星12g和等摩尔的DL-门冬氨酸,将盐酸洛美沙星加水溶解,搅拌下,用1M的氢氧化钠溶 液调节PH值到7. 2左右,加等摩尔的DL-门冬氨酸,搅拌使溶解,放置1小时,过滤,在滤 液中缓慢加入丙酮80ml、乙醇40ml,冷却至-5 -10°C左右,待固体析出,过滤,固体物用 丙酮润洗数次,抽干,水15ml-丙酮90ml-异己酮5ml重结晶,减压过滤,固体再用适量的 水-丙酮重结晶,减压过滤,78°C左右干燥6小时,得类白色粉末6. 36g,易溶于水,熔点 223. 2-226. 3°C (ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS,未校正,未校正),MS (ESI, El)m/e :483(M-36)、351(M-133) ;HPLC分析样品主峰与洛美沙星对照品的主峰主峰的保 留时间一致,水分(卡氏法)3. 68%,热分析试验(TG-DTA)显示样品在70°C前失重不明 显,70 130°C之间平台失重约3. 49%,这与样品含有1个结晶水的结果(理论值3. 58% ) 一致,热分析试验显示在80 130°C之间具有明显的吸热峰,说明样品中含有结晶水,测定 值与理论值在误差范围内。元素分析理论值C50. 19%, H5. 62%, F7. 56%, Nil. 15% ;实测值C 50. 28%, H5. 11%, VI. 67%, Nil. 24% ;实施例8 L-门冬氨酸洛美沙星1水合物的制备按照实施例7的方法和投料比,制得L-门冬氨酸洛美沙星2水合物约7. 3g。实施例9 D-门冬氨酸洛美沙星1水合物的制备按照实施例7的方法和投料比,制得D-门冬氨酸洛美沙星2水合物约6. 9g。实施例10DL-门冬氨酸洛美沙星1. 5水合物的制备取盐酸洛美沙星12g和等摩 尔的DL-门冬氨酸,在三颈烧瓶中,将盐酸洛美沙星加水溶解,搅拌下,用1M的氢氧化钠溶 液调节PH值到7. 2左右,加等摩尔的DL-门冬氨酸,搅拌使溶解,放置1小时,过滤,在滤 液中缓慢加入丙酮80ml、乙醇40ml,冷却至-5 -10°C左右,待固体析出,过滤,固体物用 丙酮润洗数次,抽干,水15ml-丙酮90ml-乙醇20ml重结晶,减压过滤,固体再用同比例 的水_丙酮-乙醇重结晶,减压过滤,抽干,76°C干燥4小时得类白色粉末6. 2g,MS (ESI, EI)m/e :483(M-27)、351(M-133),熔点216. 0-219. 3°C (ELECTROTHERMAL MELTING POINTAPPARATUS,未校正,未校正),HPLC分析样品主峰与洛美沙星对照品的主峰保留时间一 致。水分(卡氏法)5. 37%,热分析试验(TG-DTA)显示样品在50°C前失重不明显,50 130°C失重约5. 1%),这与样品含有1.5个结晶水的结果(理论值5. 28% ) 一致,热分析试 验显示在50 130°C之间平台具有明显的吸热峰,说明样品中含有结晶水,测定值与理论 值在误差范围内。元素分析理论值C49. 31%,H5. 71%,F7. 43% N10. 95% ;实测值C 49. 39%,H5. 85%,F7. 31% Nil. 16% ;实施例11 L-门冬氨酸洛美沙星1水合物的制备按照实施例10的方法和投料比,制得L-门冬氨酸洛美沙星1. 5水合物约7. lg。实施例12 D-门冬氨酸洛美沙星1水合物的制备按照实施例10的方法和投料比,制得D-门冬氨酸洛美沙星1. 5水合物约7. 6g。实施例13取L-门冬氨酸洛美沙星1水合物10. lg(按洛美沙星计),加甘露醇或 木糖醇2. 0 5g加新鲜的注射用水80 160ml搅拌,用1M的枸橼酸和枸橼酸钠溶液调 节pH为4. 5左右,使保持溶解状态,加活性碳0.01% (W/V)搅拌15 45min,过滤,补水至 100 200ml,用0. 22微米微孔滤膜过滤或者采用截留相对分子质量1000-8000的超滤膜 过滤,按lOOmg/瓶或200mg/瓶或400mg/瓶(以主药计)分装、加塞、冷冻干燥、压塞,轧铝 盖得成品。实施例14冻干粉针制剂的制备取DL门冬氨酸洛美沙星2水合物20. 2g(按洛美 沙星计),加甘露醇40g,加40-60°C注射用水180 450ml搅拌,用1M的乳酸和1M的氢氧 化钠溶液调节pH为4. 0左右,使保持溶解状态,加活性碳0. 02% (W/V)搅拌15 45min,过 滤,补水至230 500ml,用0. 22微米微孔滤膜过滤或者采用截留相对分子质量1000-8000 的超滤膜过滤,按lOOmg/瓶或200mg/瓶或400mg/瓶(按洛美沙星计)分装、加塞、冷冻干 燥、压塞,轧铝盖得成品。实施例15冻干粉针制剂的制备取DL-门冬氨酸洛美沙星0. 5水合物10g (按洛美 沙星计),加乳糖6. 0g,加注射用水190 350ml搅拌,用1M的葡萄糖酸调节pH为4. 0 6. 5,使保持溶解状态,加活性碳0. 008% (W/V)搅拌15 45min,过滤,补水至220 380ml, 用0. 15-0. 22微米微孔滤膜过滤或者采用截留相对分子质量1000-8000的超滤膜过滤,按 lOOmg/瓶或200mg/瓶(以洛美沙星计)分装、加塞、冷冻干燥、压塞,轧盖、得成品。实施例16取无菌的D-门冬氨酸洛美沙星0. 5水合物2000g (按洛美沙星计),通 过分装机按lOOmg/瓶或200mg/瓶或400mg/瓶(以洛美沙星计)进行无菌分装,加盖、压 塞、乳盖、得成品。实施例17取D-门冬氨酸洛美沙星0. 5水合物(以洛美沙星计)10. 2g,加盐酸半 胱氨酸0. 8g,EDTA 二钠0. lg,加注射用水搅拌使溶解,2M乳酸和乳酸钠调节pH为3. 5 5. 5,加活性碳0. 01% (W/V)搅拌15 45min,过滤,补水至250ml,用0. 22微米微孔滤膜过 滤或者采用截留相对分子质量1000-8000的超滤膜过滤,按5ml/瓶分装,灭菌得成品。实施例18门冬氨酸洛美沙星水合物大容量注射液,称取葡萄糖500g加入注射用 水中,搅拌使溶解完全,加入配液量0. 05%的活性炭,加热10-30分钟左右,放冷,经砂滤棒 过滤脱炭;将门冬氨酸洛美沙星水合物(以洛美沙星计)10. lg用新鲜的注射用水溶解完全 后,与上述滤液混合均匀,加盐酸L-半胱氨酸lg,EDTA 二钠0. 2g,用1M乳酸溶液调节pH值在3. 5-6. 5的范围内,加注射用水至5000ml,加配液量0.01%的活性炭,加热搅拌10-30 分钟左右,经半成品化验,其含量及pH值合格后,过滤脱炭,再经0. 22um微孔滤膜精滤或者 采用截留相对分子质量1000-8000的超滤膜过滤,检查澄明度合格后,灌封于50ml或100ml 或200ml的玻璃瓶中,经115°C热压灭菌30分钟;成品检查,包装即得。实施例19门冬氨酸洛美沙星水合物氯化钠输液的制备将门冬氨酸洛美沙星1. 5 水合物(以洛美沙星计)10. 4g、氯化钠84g、焦亚硫酸钠lg、EDTA 二钠0. 2g,加入注射用水 中,搅拌使溶解完全,用1M的枸橼酸和枸橼酸钠溶液调节pH值在3. 5-6. 5的范围内,加注 射用水至10000ml,加配液量0. 05%的活性炭,加热搅拌10-30分钟左右,经半成品化验, 其含量及pH值合格后,过滤脱炭,再经0. 22um微孔滤膜精滤或者采用截留相对分子质量 1000-8000的超滤膜过滤,检查澄明度合格后,灌封于50ml或100ml或200ml的玻璃瓶中, 经115°C热压灭菌30分钟;成品检查,包装即得。实施例20 L-门冬氨酸洛美沙星水合物片剂(200mg/片,以洛美沙星计)
L-门冬氨酸洛美沙星0.5水合物200g (以洛美沙星计)
微晶纤维素100g
羧甲基淀粉钠20g处方阿斯巴甜2g
聚乙烯吡咯烷酮10 %适量
微粉娃胶lg
硬脂酸镁2g将L-门冬氨酸洛美沙星0. 5水合物、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、阿斯巴甜过100 目筛,用10 %的聚乙烯吡咯烷酮适量制软材,过18-24目筛制粒,干燥,过14-20目筛整粒 后,加微粉硅胶、硬脂酸镁混合,压片。实施例21 D-门冬氨酸洛美沙星1水合物胶囊(200mg/粒,以洛美沙星计)
D-门冬氨酸洛美沙星1水合物200g (以洛美沙星计)
微晶纤维素50g处方乳糖10g
胶化淀粉10 %适量
硬脂酸镁2g将D-门冬氨酸洛美沙星1水合物、微晶纤维素、乳糖过100目筛,用10%的胶化淀 粉适量制软材,过18-24目筛制粒,干燥,过14-20目筛整粒后,加硬脂酸镁混合,灌装胶囊。实施例22 L-门冬氨酸洛美沙星1水合物的颗粒剂(200mg/包,以洛美沙星计)
L-门冬氨酸洛美沙星1水合物200g (以洛美沙星计)
甘露醇100g
乳糖20g处方甜蜜素2g
固体食用香精lg
聚乙烯卩比咯烧酮8 %适量
将L-门冬氨酸洛美沙星1水合物、甘露醇、乳糖、甜蜜素、食用香精过100目筛,用 8%的聚乙烯吡咯烷酮适量制软材,过18-24目筛制粒,60°C以下干燥,过14-20目筛整粒 后,分包装。实施例23 DL-门冬氨酸洛美沙星水合物的栓剂
DL-门冬氨酸洛美沙星2水合物15g (以洛美沙星计)
聚乙二醇400080g
u、 甘油5ml处万、&&、丨如
泊洛沙姆50g
吐温80lml
甘油明胶235g将L-门冬氨酸洛美沙星水合物、甘油、聚乙二醇4000、泊洛沙姆、吐温80、甘油明 胶,水浴加热、搅拌、待融化,搅拌至匀、迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂的模具中,至稍微溢 出栓模,待冷后削平,起模即得。实施例24 L-门冬氨酸洛美沙星水合物的凝胶
L-门冬氨酸洛美沙星1.5水合物 2g (以洛美沙星计,投料)
丙二醇10g
三乙醇胺2g处方甘油10ml
卡波姆9342g
盐酸1M或氢氧化钠1M适量
水至200g将分别将卡波姆934用水分散,加入甘油、丙二醇、三乙醇胺、搅拌混合,加L-门冬 氨酸洛美沙星水合物、水浴加热、搅拌、盐酸1M或氢氧化钠1M调节pH值3-7之间,搅拌至 匀,即得。实施例25 L-门冬氨酸洛美沙星水合物滴眼液
L-门冬氨酸洛美沙星1水合物 3g (以洛美沙星计,投料)
硼砂0.6g
硼酸0.5g
玻璃酸钠lg处方依地酸二钠O.lg
氯化钠8.5g
尼泊金乙酯0.3g
盐酸(1M)适量
水至1000ml将分别将L-门冬氨酸洛美沙星1水合物和依地酸二钠加入适量的注射用水,加热 溶解,备用;硼砂、硼酸、氯化钠、玻璃酸钠、尼泊金乙酯加入适量的注射用水,加热溶解,备 用;将上述两种溶液合并加注射用水,盐酸适量调节pH值到5-6. 5之间,搅拌至匀、无菌过
将分别将L-门冬氨酸洛美沙星1水合物和依地酸二钠加入适量的注射用水,加热 溶解,备用;硼砂、硼酸、氯化钠、玻璃酸钠、尼泊金乙酯加入适量的注射用水,加热溶解,备 用;将上述两种溶液合并加注射用水,盐酸适量调节pH值到5-6. 5之间,搅拌至匀、无菌过
12滤,置于容器中,測定中间体的PH和含量,密封,100°C流通蒸汽灭菌30分钟,无菌灌装于洁 净的滴眼瓶中,严封即得。实施例26 L-门冬氨酸洛美沙星水合物眼用凝胶
L-门冬氨酸洛美沙星2水合物 3g (以洛美沙星计,投料)
硼砂0.5g
硼酸0.5g
、依地酸ニ钠O.lg处万_______
卡波姆9415g
尼泊金こ酯0.3g
盐酸IM或氢氧化钠IM适量
水至IOOOg将分别将卡波姆941用水分散,分别将L-门冬氨酸洛美沙星2水合物和依地酸ニ 钠加入适量的注射用水,加热溶解,备用;硼砂、硼酸、尼泊金こ酯加入适量的注射用水,カロ 热溶解,备用;将上述两种溶液合并,过滤,加注射用水至配置量,盐酸IM或氢氧化钠IM适 量调节PH值到5. 5-6. I之间,搅拌至匀、置于容器中,真空脱气,100°C灭菌30分钟,灌装于 洁净的滴眼瓶中,严封即得。本发明并不限于上述实施例。
权利要求
1.一种门冬氨酸洛美沙星水合物的制备方法,其特征在于在反应容器中,将盐酸洛美沙星溶于水及C3-C6的低级酮或C1-C6的低分子醇中的ー种或几种为溶剂,用碱包括氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或其溶液、或氨水,调节PH值6-8. 5之间,加L、D或DL门冬氨酸或其溶液,搅拌,溶解,使反应完毕,缓慢加入C3-C8的低级酮、或C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级醚中的ー种或几种,冷却到-20-20°C,待固体析出,过滤,固体物用有机溶剂C1-C6的低分子醇、C3-C8的低级酮、C2-C6的低级醚、C1-C6低级卤代烃中ー种或几种润洗,抽干,干燥得门冬氨酸洛美沙星水合物。
2.根据权利要求I所述的门冬氨酸洛美沙星水合物,其特征在于将第一次结晶的产物重新溶解于水或水与C3-C8的低级酮或C1-C6的低分子醇中的ー种或几种的溶剂中,カロ1-10倍量的C3-C8的低级酮或C1-C6的低分子醇中的ー种或几种,放置、冷却、使结晶充分析出,过滤、干燥、得门冬氨酸洛美沙星水合物。
3.根据权利要求I或2所述的门冬氨酸洛美沙星水合物,其特征在干分子式为C17H19F2N3O3 · C4H7NO4 · ηΗ20,η = O. 5 2. 5,门冬氨酸为 L、D 或 DL 门冬氨酸。
4.根据权利要求I或2所述的门冬氨酸洛美沙星水合物,其特征在干门冬氨酸洛美沙星水合物为C17H19F2N3O3 · C4H7NO4 · 2Η20,门冬氨酸为L、D或DL门冬氨酸。
5.根据权利要求I或2所述的门冬氨酸洛美沙星水合物,其特征在干门冬氨酸洛美沙星水合物为C17H19F2N3O3 · C4H7NO4 · I. 5Η20,门冬氨酸为L、D或DL门冬氨酸。
6.根据权利要求I或2所述的门冬氨酸洛美沙星水合物,其特征在干门冬氨酸洛美沙星水合物为C17H19F2N3O3 · C4H7NO4 · H2O,门冬氨酸为L、D或DL门冬氨酸。
7.根据权利要求I或2所述的门冬氨酸洛美沙星半水合物,其特征在于门冬氨酸洛美沙星水合物为C17H19F2N3O3 · C4H7NO4 · O. 5Η20,门冬氨酸为L、D或DL门冬氨酸。
全文摘要
本发明涉及一种门冬氨酸洛美沙星水合物新的制备方法、以及相应的结晶水合物和用途。本发明的门冬氨酸洛美沙星水合物的制备方法为在反应容器中,将盐酸洛美沙星溶于水及C3-C6的低级酮或C1-C6的低分子醇中的一种或几种为溶剂,用碱调节PH值6-8.5之间,加L、D或DL门冬氨酸或其溶液,搅拌,溶解,使反应完毕,缓慢加入C3-C8的低级酮、或C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级醚中的一种或几种,冷却到-20-20℃,待固体析出,过滤,固体物用有机溶剂C1-C6的低分子醇、C3-C8的低级酮、C2-C6的低级醚、C1-C6低级卤代烃中一种或几种润洗,抽干,干燥得门冬氨酸洛美沙星水合物。本发明的门冬氨酸洛美沙星水合物为类白色至淡黄色粉末,具有良好的存储稳定性。
文档编号C07D401/04GK102659759SQ201210089188
公开日2012年9月12日 申请日期2012年3月29日 优先权日2012年3月29日
发明者胡梨芳 申请人:胡梨芳
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