专利名称：一种四环萜类化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及ー种四环萜类化合物的制备方法。
背景技术：
2010年，郭悦雄研究小组从台湾溪头采集的日本柳杉(Cryptomeria japonica) 的叶子中提取出ー类具有全新碳骨架的職类化合物(I) (Cryptotrione) (Org. Lett. 2010,12,2786-2789)。对这种萜类化合物的生物活性测试表明1对于口腔鳞癌细胞(KB cells)显示出较好的生物活性(IC5tl = 6·44±2· 33μΜ)，其和临床药物依托泊苷(etoposide，VP-16)的抗癌活性(IC5tl = 2.0μΜ)相差不多，所以对其研究改造有望用于开发新型的抗
癌临床药物的先导化合物。
权利要求
1.式I所示化合物
2.制备权利要求I所述式I所示化合物中R3デH的化合物的方法，包括如下步骤 I)在手性碱存在下，使式2所示化合物与式b所示化合物反应，得到式3所示化合物；
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在干步骤I)中所述手性碱为金鸡纳生物碱衍生的手性碱，其结构式如式a所示
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在干步骤2)中所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化四正丁基铵或氰基硼氢化钠； 所述反应的反应温度为-78 V -50°C，具体为-78 V ;所述反应的反应时间为O. 5小时-50小时，具体时间可为2小时； 所述还原剂、三氯化铈的七水合物与式3所示化合物的摩尔比为(1-5) (1-10) 1.0，具体为 I. 3 : 1.5 : I。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的方法，其特征在干步骤3)中所述还原剂为ニ异丁基氢化招或氢化招锂； 所述反应的反应温度为_80°C -50°C，具体为0°C;所述反应的反应时间为O. I小时-50小时，具体时间为I小时； 所述还原剂与式4所示化合物的摩尔比为(2-50) 1.0，具体为2. 5 I。
6.根据权利要求2-5中任一项所述的方法，其特征在于步骤4)所述斯文氧化反应的反应体系由草酰氯、ニ甲亚砜、三こ胺和式5所示化合物组成；其中草酰氯、ニ甲亚砜、三こ胺与式5所示化合物的摩尔比依次为(2.0-10) (2.0-20) (4.0-50) 1.0，具体为4 8 8. 8 I ；所述斯文氧化反应的反应温度为_80°C -100°C;所述反应的时间为O. I小时-50小时； 步骤4)中所述维蒂希反应中所用的膦叶立德由甲基三苯基溴化磷与碱试剂e原位制得；所述碱试剂e为正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、ニ异丙氨基锂、六甲基ニ硅胺基锂、六甲基ニ硅胺基钠或六甲基ニ硅胺基钾；所述维蒂希反应中甲基三苯基溴化磷、正丁基锂、六甲基磷酰三胺与斯文氧化所得产物的摩尔比为(2. 0-55) (2.0-50) (2.0-50) 1.0，具体为 4. 4 4. O 8. 0;1.0。
7.根据权利要求2-6中任一项所述的方法，其特征在干步骤5)中，所述格拉布斯第ニ代催化剂为式k所示化合物，烯烃复分解反应的温度为0°C -100°c，具体温度为25°C;所述反应的时间为O. I小时-100小时，具体时间为4小时；所述格拉布斯第二代催化剂与式6所示化合物的摩尔比为(O. 01-10) 1.0，具体为O. I 1.0；
8.根据权利要求2-7中任一项所述的方法，其特征在干步骤6)中所述金属催化剂为三氟甲烷磺酸亚铜或三氟甲烷磺酸亚铜复合物；手性配体为式g手性恶唑啉类化合物；
9.根据权利要求2-8中任一项所述的方法，其特征在于所述步骤I)、步骤2)、步骤3)、步骤4)、步骤5)与步骤6)中所述反应的反应溶剂均选自下述溶剂中的至少ー种こ醇、叔丁醇、四氢呋喃、ニ氯甲烷、N，N-ニ甲基甲酰胺、醋酸和こ臆。
10.制备权利要求I所述式I所示化合物中R3= H的化合物的方法，包括如下步骤将权利要求2-9中任一项所述方法制备得到的式I所示化合物中的R3脱保护，即得到R3 = H的式I所示化合物。
全文摘要
本发明公开了一种四环萜类化合物及其制备方法。该化合物的结构式如式1所示。制备方法如下1)在手性碱存在下，使式2化合物与丙烯酸衍生物反应；2)所得产物在还原剂和三氯化铈的七水合物存在下进行选择性的还原反应，而后对羟基进行保护；3)所得产物进行还原反应；4)将所得产物先进行斯文氧化，再在六甲基磷酰三胺存在下进行维蒂希反应；5)所得产物在格拉布斯第二代催化剂的催化下发生分子内的烯烃复分解反应得到螺环烯烃；6)螺环烯烃在金属催化剂和手性配体的存在下与重氮化合物进行选择性的环丙烷化反应得式1化合物。本发明的方法步骤简捷，反应条件温和，产率较高，便于放大，便于对产物进行衍生，具有较大工业生产的潜力。
文档编号C07C67/31GK102659832SQ20121012991
公开日2012年9月12日 申请日期2012年4月27日 优先权日2012年4月27日
发明者冯鹏举, 史一安, 李松磊, 荣潮, 陈松 申请人:中国科学院化学研究所