专利名称：2,3-二芳香基噻唑啉酮类化合物及其在制备治疗肿瘤药物中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及ー类2，3-ニ芳香基噻唑啉酮类化合物及相关类似物，以及该类化合物或含有此类化合物的药物组合物可用作治疗各种恶性肿瘤以及肿瘤转移的相关疾病的药物。本发明还涉及该噻唑啉酮类化合物的制备方法。
背景技术：
肿瘤是如何扩散并最终导致宿主机死亡ー问题一直以来都困扰着人类，一个多世纪以来生物学家普遍认为肿瘤转移是游离的肿瘤细胞和目标组织之间的相互作用导致的。然而对癌症的分子机理数十年的研究还主要集中在癌变的起因和原位肿瘤形成等方面。比较而言，对肿瘤转移的研究(包括原位瘤所处微环境的改变，侵入循环系统，在目标组织器官上形成新转移灶)的关注较少。然而，临床90%以上的癌症患者死于肿瘤转移，这ー 统计数据使人们渐渐意识到，肿瘤不仅仅是一大堆转化的恶性细胞，肿瘤转移在肿瘤的发生发展过程中起着非常关键的作用。此后，对肿瘤转移方面的研究热潮重新兴起(Gupta，G. P. et. al J. Cell2006,127,679-695)。其中，同时靶向肿瘤生长和转移的新药研发是尤为重要的ー个方面。恶性肿瘤患者死亡的主要原因之ー是肿瘤细胞的转移，而细胞的运动性在细胞的増殖和迁移中都起着非常重要的作用。肌动蛋白聚合形成actin骨架是细胞前缘膜状突起的结构基础，而这些膜状突起是细胞运动性的关键因素，对细胞的迁移也是必不可少的。作为目前研究比较深入的肌动蛋白成核因子，肌动蛋白相关蛋白Arp2/3复合物在肌动蛋白聚合过程中发挥着非常关键的作用，Arp2/3复合物所定向的肌丝聚合維持了细胞运动的许多类型，如细胞-细胞粘附、膜突出以及片足的形成，參与细胞前沿膜状突起的形成，与细胞的迁移运动密切相关。据统计杂环类化合物更有可能表现出优异的生物活性，因此在新药研发过程中起着非常重要的作用，经常被认为是新药研发过程中的优势结构(Wermuth，C. G. J MedChem. 2004，47，1303-1314)。噻唑啉酮类化合物拥有广泛的药理学作用并且这类杂环化合物对体内许多生物靶点具有亲和力，被认为是药物化学的优势结构之一。研究表明噻唑啉酮类化合物作为重要的一类杂环化合物，具有广泛的生物活性，如抗HIV、抗寄生虫以及抗菌活性等(Rawal, R. K. et al. Bioorg Med Chem. 2007,15,1725-1731 ；Barreca,M. L. et al. J Med Chem. 2002,45, 5410-5413 ；Palekar, V. S. et al. Eur J Med Chem. 2009,44,5112-5116 ；Rao, A. et al.Farmaco 2004，59，33-39. CHOI，Ha-Soon. W02008116274 ；Schulze, V. EP2141163 ； Zhenlu, S.CN10126017 ；Matthew, 0. F. US20050113421;Mendoza,J.S.W09821584；Mitchell, G.W09720838 ；Kato, T.W00208208 Parry, D.W00021928 ；Stephaine, E.A.J.US6506751 ；Michael, F. G. US6395730 !Nicholas，J.H.US6284775 ；Venkata, R.R. M.US20080221183 ；ffortington, P.A.CA1218071 ；Copp, J. D. W0970935 ；Bue-Valleskey, J. M.EP0587377；Lafferty, K. J.EP0500337 ；Satzinger, G.GB1022045；John, K. US4053471 ；David, A. W. US5061720)。Duane. D. M.等曾报道噻唑啉酮或噻唑啉类化合物具有抗肿瘤增埴活性，但未见此类化合物对抗肿瘤迁移研究的报道(Gududuru, V. etal. Bioorg Med Chem Lett. 2004,14,5289-5293,Duane,D. M. US20070155807)。Peng-ChengLv等也报道2-肼基噻唑啉酮类化合物具有抑制EGFR和HER-2激酶的活性，是潜在的抗肿瘤生长抑制剂(Peng-Cheng Lv. et al. Bioorg. Med. Chem. 2010,18, 314-319),也未见此类化合物用于抗肿瘤迁移方面的报道。而2，3- ニ芳香基噻唑啉酮类化合物及相关类似物同时具有抑制肿瘤生长和转移的活性，将为后续的抗肿瘤药物研究提供很好的切入点，本发明将有助于填补抗肿瘤转移领域的需求，并提供了很多其他的相关特色。
权利要求
1.ー种2，3- ニ芳香基噻唑啉酮类化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，其由下述结构式(I)表示
2.根据权利要求I所述的2，3-ニ芳香基噻唑啉酮类化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，当n为O、R为氢时，其由下述结构式(II)表示
3.根据权利要求I所述的2，3-ニ芳香基噻唑啉酮类化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，当n为O、R为氢，X为S，Ar2为Ar3-R1时，其由下述结构式(III)表示
4.根据权利要求3所述的2，3-ニ芳香基噻唑啉酮类化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，当R1为链状取代时，其由下述结构式(IV)表示
5.ー种根据权利要求1-4中任一项所述的2，3-ニ芳香基噻唑啉酮类化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述2，3-ニ芳香基噻唑啉酮类化合物与酸形成的酸加成盐；其中，所述酸是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、こ酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、马来酸、或琥珀酸。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的2，3-ニ芳香基噻唑啉酮类化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述2，3-ニ芳香基噻唑啉酮类化合物与放射性基团、荧光基团或者生物素结合形成标记物。
7.根据权利要求I所述的2，3-ニ芳香基噻唑啉酮类化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，包括 2- (3-溴苯基)-3-苯基-4-噻唑啉酮 2- (3-溴苯基)-3- (2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2- (3-溴苯基)-3- (2-羟基苯基)-4-噻唑啉酮 2- (3-溴苯基)-3- (2，4- ニ甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2_ (3-氯苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2_ (4-氟苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2- (3-溴苯基)-3- (2-噻唑基)-4-噻唑啉酮2-苯基-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2-(3-硝基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2-(3-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2-(4-(2-丙酸甲酷)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2-(3-(1-甲酸甲酷)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2-(4-(1-甲酸甲酷)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2-(4-(2-こ酸甲酷)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2-(3-(1-甲酸甲酷)苯基)-3-(2，4-ニ甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2- (3-溴苯基)-3- (2-嘧啶基)-4-噻唑啉酮2-(4-吡啶基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2- (2-喹啉基)-3- (2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2- (3-溴苯基)-3- (3-硝基苯基)-4-噻唑啉酮2-(3-溴苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1,3-噻嗪-4-酮2- (3-溴苯基)-3- (2-羟基苯基)-I，3-噻嗪-4-酮2- (3-溴苯基)-3- (3-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2- (3-溴苯基)-3- (4- ( ニこ胺基)苯基)-4-噻唑啉酮2- (3-溴苯基)-3- (3-羟基苯基)-4-噻唑啉酮2- (4-溴苯基)-3- (2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2- (2-溴苯基)-3- (2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2- (3-溴苯基)-3- (4-こ氧基苯基)-4-噻唑啉酮2- (3-羟基苯基)-3- (2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2- (3-溴苯基)-3- (4-羟基苯基)-4-噻唑啉酮2- (3-溴苯基)-3- (2-氨基苯基)-4-噻唑啉酮2- (2-呋喃基)-3- (2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2- (2-噻吩基)-3- (2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2-(4-(2-丙酸基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2-(3-甲酸基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2- (3-甲酸基苯基)-3- (2，4- ニ甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2-(4-(2-こ酸基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2- (4- (2- (N-苯基丙酰胺))苯基)-3- (2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2-(4-(N，N- ニこ基苯甲酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2- (4- (N，N- ニ烯丙基苯甲酰胺)苯基)-3- (2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2-(4-(吡啶苯甲酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2- (4- (N-苄基苯甲酰胺)苯基)-3- (2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2- (4- (N-苯基苯甲酰胺)苯基)-3- (2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2-(4-(N-苯こ基苯甲酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2-(4-(N-甲基苯甲酰胺)苯基)-3-(2，4-ニ甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2-(4-(N-(2-甲氧基苯基)苯甲酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2-(4-(N-(4-氟苯基)苯甲酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2-(4-(N-(4-氯苯基)苯甲酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(4-(N-(3-氟苯基)苯甲酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(4-(N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(4-(N-(2-氯苯基)苯甲酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2- (4- (N- (4-羟丁基)苯甲酰胺)苯基)-3- (2,4- ニ甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(4-(N，N- ニこ基苯甲酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮* 2- (4- (N-丙基苯甲酰胺)苯基)-3- (2,4- ニ甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2- (4- (N-こ酸こ酯苯甲酰胺)苯基)-3- (2,4- ニ甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2- (4- (N- (3-苯丙基)苯甲酰胺)苯基)-3- (2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2- (4- (N- (4-苯丁基)苯甲酰胺)苯基)-3- (2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(4-(N-(4-溴苯こ基)苯甲酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(4-(N-(4-羟基苯こ基)苯甲酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(4-(N-(4-氯苯こ基)苯甲酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(4-(N-4-甲氧基苯こ基)苯甲酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(4-(N-苯基こ酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2- (4- (N- (4-氟苯丁基)苯甲酰胺)苯基)-3- (2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(4-(N-(4-氟苯こ基)苯甲酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(4-(N-(2-溴苯こ基)苯甲酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(4-(N-(6-苯己基)苯甲酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(4-(N-(5-苯戊基)苯甲酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2- (3-溴苯基)-3- (2,4- ニ羟基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(3-溴苯基)-3- (4-羟基-2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(4-(N-(2-苯基こ酰胺))苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2- (4- (N-(苯甲酰胺))苯基)-3- (2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(3-(羟甲基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(3-(溴甲基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(3-溴苯基)-3-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2- (3-溴苯基)-3- (4-(苄氨基)-2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2- (3-溴苯基)-3- (2-(こ胺基)苯基)-4-噻唑啉酮 2_(3-溴苯基)-3-(2-(甲氨基)苯基)-4-噻唑啉酮 2-(3-(3-吡啶基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(3-溴苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-恶唑啉酮 2_ (3-溴苯基)-3- (2，4- ニ甲氧基苯基)-4-恶唑啉酮 2- (3-溴苯基)-3- (2- ( ニ甲氨基)苯基)-4-噻唑啉酮。
8.ー种药物组合物，其中含有权利要求1-4中任一项所述的2，3-ニ芳香基噻唑啉酮类化合物或其水合物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在干，所述药物组合物被配制成可注射流体、气雾剂、乳膏、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、透皮贴剂或赋形剂。
10.根据权利要求1-4中任一项所述的2，3-ニ芳香基噻唑啉酮类化合物或其水合物或药学上可接受的盐在抑制肌动蛋白Actin聚合过程中的应用。
11.根据权利要求1-4中任一项所述的2，3-ニ芳香基噻唑啉酮类化合物、水合物或药学上可接受的盐在抑制肿瘤细胞增殖、生长、迁移和浸润的应用；其中，所述肿瘤细胞包括肺癌细胞、乳腺癌细胞、表皮癌细胞、结肠癌细胞、肝癌细胞、胃癌细胞、前列腺癌细胞。
12.根据权利要求1-4中任一项所述的2，3-ニ芳香基噻唑啉酮类化合物在制备治疗恶性肿瘤的药物中的应用；其中，所述恶性肿瘤包括肝癌、肺癌、前列腺癌、皮肤癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、白血病、卵巣癌、胃癌、膀胱癌、肾癌、口腔癌。
13.根据权利要求1-4中任一项所述的2，3-ニ芳香基噻唑啉酮类化合物或其水合物或药学上可接受的盐在制备治疗恶性肿瘤转移与复发的药物中的应用；其中，所述恶性肿瘤包括肝癌、肺癌、前列腺癌、皮肤癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、白血病、卵巣癌、胃癌、膀胱癌、肾癌、口腔癌。
14.根据权利要求10-13中任ー项所述的应用，其特征在于，所述药物単独使用或与其他药物联合使用。
全文摘要
本发明公开了一种由结构式(I)表示的一种2，3-二芳香基噻唑啉酮类化合物或其水合物或药学上可接受的盐，以及含有此类化合物的药物组合物，及其用于制备治疗各种恶性肿瘤以及肿瘤转移的相关疾病的药物的应用。
文档编号C07D279/06GK102653526SQ20121013963
公开日2012年9月5日 申请日期2012年5月8日 优先权日2012年5月8日
发明者刘明耀, 吴婧, 易正芳, 罗剑, 翟东, 郁林羲, 陈益华 申请人:华东师范大学