专利名称：一种丹参素的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种丹参素的合成方法。
背景技术：
天然丹参素(tanshinol)为唇形科植物丹参(Salvia miltiorrhiza Bge.)的主要水溶性成分，化学名为D-(+)-i3_(3，4-二羟基苯基)乳酸。药理研究结果表明，丹参素具有心肌保护、抗血栓形成、神经细胞保护、防治肝纤维化和抗肿瘤等多种作用，为复方丹参滴丸、丹参注射液等的有效成分。具有很高的临床应用价值。目前，丹参素主要来源于植物，其在丹参中的含量仅为千分之五，原植物的来源又非常有限，加之提取分离步骤繁琐，纯化困难，限制了丹参素的大规模的应用，因此有机化学家们一直在探索用人工合成的方法来解决这些问题。丹参素的消旋体化学合成，国内外已有一些报道。它的传统合成方法是经过噁唑酮、丙烯酸、丙酮酸的制备，最后经Cle_ensen还原得到产物。该方法的缺点在于反应时一间长，反应不均一，产率较低。童元峰等以3，4-二羟基苯甲醛为起始原料，经过苄基保护、Darzens反应,Lewis酸选择性开环、NaBH还原、水解、氢化6步反应得到丹参素。但是以上文献都是合成消旋体的丹参素，通过拆分得到天然活性的丹参素几乎不可能。暨南大学王玉强等人用天然的氨基酸经过一系列反应得到天然活性的丹参素。但反应收率偏低，反应规模小，后处理用到了柱层析。这些都限制了丹参素的工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种丹参素的合成方法。本发明所采取的技术方案是—种丹参素的合成方法，包括以下步骤1)以D-酪氨酸为起始原料，先把酚羟基保护，反应如(I):
权利要求
1.一种丹参素的合成方法，有如下步骤 1)以D-酪氨酸为起始原料，先把酚羟基保护，反应如(I)
2.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于I)中D-酪氨酸与保护剂的摩尔比为I 1-1. 5，X为氯或溴。
3.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于2)中Dl与亚硝酸盐的摩尔比为I 4-6，其中亚硝酸盐为亚硝酸钠，酸为硝酸，硫酸，盐酸中的一种。
4.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于3)中D2与ROH的摩尔比为I 35-45，与酸的摩尔比为I : O. 2-0. 4，其中R为C1-C8的烷烃，酸为硝酸，盐酸，硫酸，磷酸，三氟乙酸，甲磺酸中的一种。
5.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于4)中D3
6.根据权利要求I所述的合成方法，5)中D4与催化剂的质量比为I: 0.08-0. 15，催化剂选自镍，钯或钼。溶剂为C1-C3的醇。
7.根据权利要求I所述的合成方法，6)中D5与高碘试剂的摩尔比为I: I. 2-1. 6，溶剂为C1-C3的醇。
8.根据权利要求I所述的合成方法，7)中D6与酸的摩尔比为I: 3-6，酸为盐酸，硫 酸，硝酸，溶剂为C1-C8的醇，酯，醚，酮。
9.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于I)中D-酪氨酸与保护剂的摩尔比为I I. 05，X 为溴。
10.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于2)中Dl与亚硝酸盐的摩尔比为I 4. 4，其中亚硝酸盐为亚硝酸钠，酸为硫酸。
11.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于3)中D2与ROH的摩尔比为I: 40，与酸的摩尔比为I : 03，其中R为甲基，酸为盐酸。
12.4)中D3与
13.根据权利要求I所述的合成方法，5)中D4与催化剂的质量比为I: 0.1，催化剂为10%的钯碳，溶剂甲醇。
14.根据权利要求I所述的合成方法，6)中D5与高碘试剂的摩尔比为I: I. 43，溶剂为甲醇。
15.根据权利要求I所述的合成方法，7)中D6与酸的摩尔比为I: 5，酸为盐酸，溶剂为四氢呋喃。
16.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于1)中的反应温度为20-30°C，反应时间为2-4小时。
17.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于2)中的反应温度为0-25°C，反应时间为48-60小时。
18.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于3)中的反应温度为65-190°C，反应时间为2-6小时。
19.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于4)中的反应温度为0-5°C，反应时间为16-20小时。
20.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于5)中的反应温度为25-50°C，反应时间为10-20小时，压力为30-50psi。
21.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于6)中的反应温度为-5°C_5°C，反应时间为3-10小时。
22.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于7)中的反应温度为25-65°C，反应时间为16-25小时。
23.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于步骤6)中的高碘试剂为IBX或戴斯马丁试剂。
全文摘要
本发明公开了一种丹参素的合成方法，主要有以下步骤1)以D-酪氨酸为起始原料，与亚硝酸盐进行重氮化反应；2)重氮化产物在与高价碘化合物作用得到丹参素。合成路线见附图
，本发明的合成方法，原料价廉易得，操作简便，适合工业化生产。
文档编号C07C59/52GK102863328SQ20121015001
公开日2013年1月9日 申请日期2012年5月15日 优先权日2012年5月15日
发明者米春来, 董剑英, 魏淑冬, 边玢, 翟海燕, 姚文静, 龙永鹏, 周辛波, 郑志兵 申请人:北京华素制药股份有限公司