专利名称：苯并咪唑胺类化合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于化学领域，涉及ー类新的有机化合物，还涉及该化合物的制备方法及其医药用途。
背景技术：
氟康唑具有抗菌能力强、肝毒性小、ロ服吸收好、生物利用度高、组织分布广等优点，是第一个被世界卫生组织指定的治疗全身性真菌感染的首选药物，至今在临床用药中具有不可替代的作用。然而由于氟康唑的广泛使用导致其多药耐药性频发，而且其对非白色念珠菌如烟曲霉菌等的治疗效果不明显、抗菌谱窄，还存在水溶性较差导致给药方式受限等问题，国内外众多研究者均致力于对氟康唑作进ー步开发。目前，较多具有良好抗真 菌活性的氟康唑类似物已被开发出来，如雷夫康唑(Ravuconazole)、阿巴康唑、艾莎康唑(Isavuconazole)等。目前对氟康唑的开发主要集中在以下三个方面一是氟康唑前药研究，致カ于增加药物的化学稳定性，延长作用时间，改善药物的相溶性，增强吸收，提高生物 利用度；ニ是在保留氟康唑的ー个三唑环、2，4-ニ氟苯基和醇羟基的基础上，对另ー侧链进行改造，期望得到能与真菌羊毛留醇14 α-去甲基化酶活性位点高效结合的衍生物；三是设计合成分子基本骨架与氟康唑类似的化合物，期望得到比氟康唑更有优势的新结构抗真菌药物。氮唑类化合物结构中含有多个杂原子，易在生物体内产生多种非共价键相互作用(如氢键、”-η相互作用等)或与金属离子(如Zn2+、Fe2+等)配位，进而抑制生物体内酶的活性，被广泛用于医药、农药等领域。近年研究发现，将ー些氮杂环如咪唑、苯并咪唑、噁唑、苯并噁唑、噻唑等引入药物分子中，可以获得具有新型结构的活性分子。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一类结构新颖的苯并咪唑叔胺氟康唑类似物，其制备方法以及这些化合物在制药领域中的应用。经过大量研究，本发明提供如下技术方案I.通式I-V所示的苯并咪唑胺类化合物及其可药用盐
权利要求
1.通式I-V所示的苯并咪唑胺类化合物及其可药用盐
2.根据权利要求I所述的苯并咪唑胺类化合物及其可药用盐，其特征在于，R1和R2独立地为 2_ 氣、3_ 氣、4_ 氣、2, 3_ 二氣、2,4_ 二氣、3,4- 二氣、3, 5- 二氣、2-氣、3-氣、4-氣、2,3_ 二氣、2,4_ 二氣、3,4_ 二氣、3, 5_ 二氣、4_ 鹏、4_ 硝基、3_ 二氣甲基、3, 5- 二( 二氣甲基)或4-甲基；R3为氢；R4为甲基或乙酰基；R为I 4个碳的烷基或苯基；n为I至16的正整数。
3.根据权利要求2所述的苯并咪唑胺类化合物及其可药用盐，其特征在于，R1为2-氟、4_氣、2,4_ 二氣、4_氣、2,4_ 二氣、4_鹏、3- 二氣甲基、3, 5- 二( 二氣甲基)或4-甲基；R2为4_氣、2,4_ 二氣、2_氣、3_氣、4_氣、2, 3_ 二氣、2,4- 二氣、3,4- 二氣或4-硝基；R3为氧；R4为4-甲基或3-乙酰基；R为2 4个碳的烷基或苯基；n为I至16的正整数。
4.根据权利要求3所述的苯并咪唑胺类化合物及其可药用盐，其特征在于，为下述化合物中的任一种及其可药用盐 化合物I-I :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-2-氟苯胺； 化合物1-2 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-3-三氟甲基苯胺； 化合物1-3 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-4-氟苯胺； 化合物1-4 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-4-氯苯胺； 化合物1-5 N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-4-碘苯胺； 化合物1-6 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-4-甲基苯胺； 化合物1-7 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)_2，4-二氟苯胺； 化合物1-8 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)_2，4-二氯苯胺； 化合物1-9 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-3，5-二(三氟甲基)苯胺； 化合物II-I :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-(3，4-二氯苯基)-2-氟苯胺；化合物II-2 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-(2，4-二氯苯基)-3-三氟甲基苯胺； 化合物II-3 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-(2，4-二氯苯基)-4-氟苯胺； 化合物II-4 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-(2-氯苯基)-4-甲基苯胺； 化合物II-5 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-(3-氯苯基)-4-甲基苯胺； 化合物II-6 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-(4-氯苯基)-4-甲基苯胺； 化合物II-7 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-(4-硝基苯基)-4-甲基苯胺； 化合物II-8 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-(2，4-二氟苯基)-4-甲基苯胺； 化合物II-9 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-(2，4-二氯苯基)-4-甲基苯胺； 化合物II-IO :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-(3，4-二氯苯基)-4-甲基苯胺； 化合物II-Il :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-(2，4-二氯苯基)-2，4-二氟苯胺； 化合物11-12 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-(2，4-二氟苯基)-2，4-二氯苯胺； 化合物11-13 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)-3，5-二(三氟甲基) 苯胺； 化合物11-14 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-(2，4-二氟苯基)-3，5-二(三氟甲基)苯胺； 化合物11-15 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-(2，4-二氯苯基)-3，5-二(三氟甲基)苯胺； 化合物III-I :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-丙基-4-甲基苯胺； 化合物III-2 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-己基-4-甲基苯胺； 化合物III-3 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-辛基-4-甲基苯胺； 化合物III-4 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-癸基-4-甲基苯胺； 化合物III-5 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-十二烷基-4-甲基苯胺； 化合物III-6 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-十八烷基-4-甲基苯胺； 化合物IV-I :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-(4-(9H-咔唑-9-基)丁基)_2_氟苯胺； 化合物IV-2 :N-((1H-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-(4-((9H-咔唑-9-基)甲基)苄基-4-甲基苯胺； 化合物V-I :7-(4-(((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)(4-氟苯基)胺基)己氧基)-4-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮； 化合物V-2 :7-(4-(((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)(4-甲苯基)胺基)甲基)-3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮。
5.根据权利要求I至4任一项所述的苯并咪唑胺类化合物及其可药用盐，其特征在于，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
6.权利要求I至5任一项所述的苯并咪唑胺类化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于， a.通式I所示苯并咪唑胺类化合物的制备将2-氯甲基-IH-苯并咪唑与通式VII所示化合物在有机溶剂中控温75 90°C搅拌反应，再在搅拌条件下加入碱试剂，控温10 60°C搅拌反应，即制得通式I所示苯并咪唑胺类化合物；所述有机溶剂为乙醇、甲苯和苯中的任一种或多种混合；所述碱试剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钠、氢化钠和金属钠中的任一种或多种混合； b.通式II V所示苯并咪唑胺类化合物的制备将通式I所示苯并咪唑胺类化合物与通式VIII、IX、X或XI所示化合物在有机溶剂中控温50 70°C搅拌反应，待体系呈酸性后，加入碱试剂，控温50 70°C搅拌反应，即制得通式II、III、IV或V所示苯并咪唑胺类化合物；所述有机溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺中的任一种或多种混合；所述碱试剂为碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾、氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钠和氢化铝锂中的任一种或多种混合； c.通式II V所示苯并咪唑胺类化合物的可药用盐的制备将通式II V所示苯并咪唑胺类化合物溶于乙醇、乙醚、四氢呋喃和三氯甲烷中的任一种或多种混合中，在搅拌条件下加入盐酸水溶液、硝酸水溶液或醋酸水溶液，搅拌反应至无沉淀生成，即制得通式II V所示苯并咪唑胺类化合物的盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐；或者，将通式II V所示苯并咪唑胺类化合物溶于氯仿、丙酮、甲醇和乙腈中的任一种或多种混合中，室温搅拌，再加入过量的盐酸水溶液、硝酸水溶液或醋酸水溶液，控温0 50°C搅拌反应，即制得通式II V所示苯并咪唑胺类化合物的盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐；
7.根据权利要求6所述的苯并咪唑胺类化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于， a.通式I所示苯并咪唑胺类化合物的制备所述有机溶剂为乙醇；所述碱试剂为碳酸钾或碳酸钠；所述2-氯甲基-IH-苯并咪唑苯胺或取代苯胺碱试剂的摩尔比为I I. 0 I. 5 I. 2 I. 4 ; b.通式II V所示苯并咪唑胺类化合物的制备所述有机溶剂为乙腈；所述碱试剂为碳酸钾或碳酸钠；所述通式I所示苯并咪唑胺类化合物通式viii、ix、x或Xi所示化合物碱试剂的摩尔比为I : 1.0 I. 5 I. 2 I. 4。
8.权利要求I至5任一项所述的苯并咪唑胺类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌和变形杆菌中的任一种或多种；所述真菌为白色念珠菌和/或假丝酵母菌。
全文摘要
本发明公开了通式I-V所示的苯并咪唑胺类化合物及其可药用盐；还公开了该类化合物的制备方法，将2-氯甲基-1H-苯并咪唑与通式VII所示化合物在有机溶剂中控温75～90℃搅拌反应，再在搅拌条件下加入碱试剂，控温10～60℃搅拌反应，即制得通式I所示苯并咪唑胺类化合物；将通式I所示苯并咪唑胺类化合物与通式VIII、IX、X或XI所示化合物在有机溶剂中控温50～70℃搅拌反应，待体系呈酸性后，加入碱试剂，控温50～70℃搅拌反应，即制得通式II、III、IV或V所示苯并咪唑胺类化合物；本发明的苯并咪唑胺类化合物及其可药用盐对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌都有一定抑制活性，可用于制备抗细菌和/或抗真菌药物。
文档编号C07D403/12GK102659687SQ20121015199
公开日2012年9月12日 申请日期2012年5月16日 优先权日2012年3月16日
发明者周成合, 张慧珍 申请人:西南大学