专利名称：一种制备和纯化4-(4-氨基苯氧基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备和纯化索拉非尼关键中间体4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺⑴的方法。
背景技术：
索拉非尼(II)是ー种多激酶抑制剂，由德国拜耳制药公司研制成功。索拉非尼是ー种新型多靶点抗肿瘤药物，具有双重抗肿瘤效应，既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的増殖，还可通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子O3DGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。
权利要求
1.一种制备4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)的方法，包括以下步骤 (a)4_氨基苯酚(IV)和叔丁醇钾在有机溶剂中反应得到混合物， (b)向上述混合物中加入N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺(III)和强碱，反应得到4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)，
2.根据权利要求I所述制备方法，其中所述有机溶剂选自DMA、DMF、THF。
3.根据权利要求I所述制备方法，其中所述强碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠。
4.根据权利要求I所述的制备方法，其中步骤(a)中叔丁醇钾和化合物(IV)的摩尔比在3 : I I : 2 ;步骤(b)中加入的强碱和化合物(IV)的摩尔比在I : I 3 : I。
5.一种纯化4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)的方法，包含以下步骤 (a)将4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)在有机溶剂中与草酸反应得到4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺草酸盐(V)，
6.根据权利要求5所述的方法，其中步骤(a)所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六环、乙醚、异丙醚、甲叔醚、甲苯、四氢呋喃、甲醇、乙醇，优选乙酸乙酯。
7.根据权利要求5所述的方法，其中步骤(b)所用有机溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇。
8.根据权利要求5所述的方法，其中步骤(c)所用溶剂为水和有机溶剂组成的混合溶齐U，有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚。
9.根据权利要求5所述的方法，其中步骤(c)所用碱选自碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾。
10.化合物4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺草酸盐(V)。
11.一种制备索拉非尼关键中间体4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)的方法，包括以下步骤 (a)在DMF中，4-氨基苯酚(IV)与叔丁醇钾反应得到混合物， (b)向上述混合物中加入N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺(III)和强碱，反应得到4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)， (c)(I)与草酸在乙酸乙酯中成盐得到4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺草酸盐(V)， (d)选择性的，用乙醇进一步重结晶(V)， (e)所得草酸盐(V)在水与乙酸乙酯的混合溶剂中用碱中和，分离得到高纯度的4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)。
全文摘要
本发明公开了一种制备和纯化索拉非尼关键中间体4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)的方法。
文档编号C07D213/81GK102675198SQ20121015204
公开日2012年9月19日 申请日期2012年5月10日 优先权日2012年5月10日
发明者梁俊, 竺伟, 陈宇 申请人:上海奥博生物医药技术有限公司, 浙江华海药业股份有限公司