专利名称：4-取代-2-丁氧基-5-氟嘧啶类化合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种4-取代-2- 丁氧基-5-氟嘧啶类化合物以及所述化合物及其制备方法，以及其在制备抗肿瘤药物，特别是制备抗肝癌、白血病、肺癌和乳腺癌药物中的应用。
背景技术：
恶性肿瘤是当今世界直接危及人类生命的一种常见的、多发的、严重的疾病。在2005年全世界5800万死亡总数中，癌症占所有死亡的760万(或13% )，据估计，2015年将有900万人死于癌症，2030年将有1140万人死于癌症。自从1957年R. Duschinsky首次合成5_氟尿嘧啶(5_Fu)以来，人们通过一系列实验已经证明其具有杰出的抗肿瘤活性，且已应用于临床。但由于5-Fu显著的首过代谢和低亲脂性使其口服吸收不完全，直肠给药吸收效果较差，同时存在胃肠道反应、骨髓抑制等副作用较大的缺点，使其在实际应用中受到限制。因此，为了寻找毒副作用小，疗效高的抗癌药物，人们先后合成了 I-N-取代，3-N-取代，2-0-取代，4-0-取代，6-取代，1，3-N- 二取代，2，3- 二取代，2，4-0- 二取代的8种5-Fu衍生物。其中，像替加氟、多西氟尿嘧啶、双喃氟啶、氟苷等5-Fu衍生物已广泛应用于临床癌症的治疗。除了 5-Fu及其衍生物具有杰出的抗癌效果外，近年来研究发现不少5-氟嘧啶衍生物也具有较好的抗癌活性。2-烷氧基-5-氟-3H-4-嘧啶酮就是其中的一类，相关实验表明此类化合物同临床上广泛使用的呋氟尿嘧啶(FT-207)相比，更容易活化为5-Fu。而2-丁氧基-5-氟-3H-4-嘧啶酮(FD-2)同双呋氟尿嘧啶相比，一次口服后可在血液中产生更高浓度的5-Fu，其维持时间比口服5-Fu或双呋氟尿嘧长，动物实验证明，其毒性仅为5-Fu的1/6-1/8，抗癌谱大致与5-Fu相似。FD-2进入机体后，经肝微粒体酶活化，活性比FT-207强，但有消化道和神经系统副作用。由于氟原子半径及空间体积与氢原子非常接近，可满足酶对底物的空间要求，而且，C-F键与C-H键的性质差别很大，在有机化合物分子中引入氟原子，常能获得具有显著生物效应的含氟药物。因而，通过对5-Fu进行结构修饰，制备具有抗肿瘤活性的含氟药物具有重大意义。
发明内容
本发明的目的是提供一类新的具有抗肿瘤活性的5-氟嘧啶类化合物4_取代-2- 丁氧基-5-氟嘧啶类化合物，和该类化合物的制备方法，以及其在制备抗肿瘤药物，特别是制备抗肝癌、白血病、肺癌和乳腺癌药物中的应用。本发明所采用的技术方案是一种如式(I )所示的4-取代-2- 丁氧基-5-氟嘧啶类化合物
权利要求
1.如式(I)所示的4-取代-2-丁氧基-5-氟嘧啶类化合物；
2.如权利要求I所述的4-取代-2-丁氧基-5-氟嘧啶类化合物的制备方法，所述4-取代-2- 丁氧基-5-氟嘧啶类化合物中，R为Cl，即如式(III)所示的2- 丁氧基-4-氯-5-氟嘧啶，其特征在于所述的方法为在有机胺存在下，如式(II)所示的2- 丁氧基-5-氟嘧啶-4(3H)-酮与POCl3在90°C 回流状态下进行氯化反应，反应8 20小时，反应结束后，反应液a经后处理后得到如式(III)所示的2- 丁氧基-4-氯-5-氟嘧啶；所述的有机胺为吡啶或N，N- 二甲基苯胺；所述2- 丁氧基-5-氟嘧啶_4(3H)_酮与POCl3的物质的量之比为I: I. 0 5. 0 ;所述2- 丁氧基-5-氟嘧啶-4 (3H)-酮与有机胺的物质的量之比为I: f 2 ;
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述反应液a的后处理方法为反应结束后，反应液a冷却至室温，控温10°C以下，滴加3N HCl水解，加完后于室温至30°C下静置后，用CH2Cl2萃取，取有机层水洗至中性后干燥，减压蒸除溶剂即得如式(III)所示的2- 丁氧基_4_氯-5-氟喃唳。
4.如权利要求I所述的4-取代-2-丁氧基-5-氟嘧啶类化合物的制备方法，所述4-取代-2- 丁氧基-5-氟嘧啶类化合物中，R 为 F、Br、I、PhNH-, Ph(CH2)2NH-、4_CH30C6H4NH-、3-CH3C6H4NH-、4-CH3C6H4NH-、3-ClC6H4NH-、4-ClC6H4NH-、3,4-diClC6H3NH-、3-Cl-4_FC6H3NH-、4-BrC6H4NH-、3-CF3C6H4NH-、PhCH2NH-,吗啉基、哌啶基、批咯基，CH3(CH2)3NH-'CH3(CH2)2NH-'NH2-, CH3CH2CH (CH3) NH_、(CH3) 3CNH_、(C2H5) 2N (CH2) 2NH-或环己胺基，其特征在于所述的方法为如式(III)所示的2- 丁氧基-4-氯-5-氟嘧啶，与胺类化合物RH、弱碱在有机溶剂中，20°C 回流温度下反应3 12小时，反应结束后，反应液b经后处理得到如式(I )的所示的4-取代-2- 丁氧基-5-氟嘧啶类化合物；所述的有机溶剂为乙醇或丁醇中的一种或两种以任意比例的混合；所述弱碱为Na2C03、NaHC03、K2CO3> KHCO3> N，N- 二异丙基乙基胺或三乙胺； 所述2- 丁氧基-4-氯-5-氟嘧啶与胺类化合物RH的物质的量之比为1:0. 8 3. O ; 所述2-丁氧基-4-氯-5-氟嘧啶与弱碱的物质的量之比为1:广2 ;胺类化合物 RH 中，R 为 F、Br、I、PhNH-、Ph(CH2)2NH-、4-CH3OC6H4NH-、3_CH3C6H4NH-、4-CH3C6H4NH-、3-CIC6H4NH-、4_CIC6H4NH-、3，4_di CIC6H3NH-、3_CI-4_FC6H3NH-、4_BrC6H4NH-、3-CF3C6H4NH-、PhCH2NH-,吗啉基、哌啶基、批咯基，CH3(CH2)3NH-' CH3(CH2)2NH-' NH2-、CH3CH2CH (CH3) NH-、(CH3) 3CNH_、(C2H5) 2N (CH2)2NH-或环己胺基。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述反应液b的后处理方法为反应结束后，反应液b冷却至室温，抽滤除去无机盐，滤液经减压蒸除溶剂后得到的粗产品经乙醇重结晶或以二氯甲烷为洗脱剂经柱层析分离得到如式(I )所示的4-取代-2- 丁氧基-5-氟嘧啶类化合物。
6.如权利要求I所述的4-取代-2-丁氧基-5-氟嘧啶类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于所述的4-取代-2-丁氧基-5-氟嘧啶类化合物在制备抗肝癌、乳腺癌、白血病或肺癌药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于所述的4-取代-2-丁氧基-5-氟嘧啶类化合物在制备抗肺癌或抗肝癌药物中的应用，所述的4-取代-2- 丁氧基-5-氟嘧啶类化合物为如式(III)所示的2- 丁氧基-4-氯-5-氟嘧啶
9.如权利要求7所述的应用，其特征在于所述的4-取代-2-丁氧基-5-氟嘧啶类化合物在制备抗乳腺癌药物中的应用，所述的4-取代-2- 丁氧基-5-氟嘧啶类化合物为如式(III)所示的2- 丁氧基-4-氯-5-氟嘧啶、如式(I -4)所示的2- 丁氧基-5-氟-N-(3-甲基苯基)嘧啶-4-胺或如式(I -8)所示的2- 丁氧基-5-氟-N- (3,4- 二氯苯基)嘧啶_4_胺；
10.如权利要求7所述的应用，其特征在于所述的4-取代-2- 丁氧基-5-氟嘧啶类化合物在制备抗白血病药物中的应用，所述的4-取代-2- 丁氧基-5-氟嘧啶类化合物为如式(III)所示的2- 丁氧基-4-氯-5-氟嘧啶、如(I -I)所示的2- 丁氧基-5-氟-N-苯基嘧啶-4-胺或如(I -5)所示的2- 丁氧基-5-氟-N-(4-甲基苯基)嘧啶-4-胺；
全文摘要
本发明公开了一种如式(Ⅰ)所示的4-取代-2-丁氧基-5-氟嘧啶类化合物，并公开了其制备方法，以及其在制备抗肿瘤药物中的应用，特别是在制备抗肝癌、白血病、乳腺癌和肺癌药物中的应用。本发明提供了一种新的、具有明显抗肿瘤活性的抗肿瘤药物，为新药筛选提供了基础，具有重大应用前景，同时提供所述化合物的制备方法简单，利于工业化生产。
文档编号C07D239/34GK102659689SQ20121015407
公开日2012年9月12日 申请日期2012年5月16日 优先权日2012年5月16日
发明者单尚, 周卫, 孙建, 胡惟孝 申请人:浙江工业大学