专利名称：用作wnt信号调节剂的n-(杂)芳基、2-(杂)芳基取代的乙酰胺类的制作方法
技术领域：
本发明涉及调节Wnt信号通路的组合物和方法。
背景技术：
Wnt基因家族编码一大类与Intl/Wntl原癌基因和果蝇(Drosophila)wingless (“Wg”)(一种果蚬Wntl同源物)相关的分泌性蛋白(Cadigan等人(1997)Genes& Development 11:3286-3305)。Wnts在许多种组织和器官中表达并在许多发育进程中起主要作用，所述发育进程包括果蝇中的分节；线虫(C.elegans)中的内胚层发育；和哺乳动物的肢极性(limb polarity)的确立、神经管嵴的分化、肾形态形成、性别决定和脑发育(Parr,等人(1994) Curr. Opinion Genetics & Devel. 4 :523-528)。Wnt 通路在动物发育中是主要的调节器，不管是胚胎形成期间还是在发育成熟的生物体中(Eastman，等人(1999)Curr Opin Cell Biol 11 :233-240 ;Peifer，等人(2000) Science287 :1606-1609)。Wnt信号通过七跨膜区受体的Frizzled(“Fz”)家族来传导(Bhanot等人(1996)Nature 382 :225-230)。Wnt配体与Fzd结合,并因此,活化细胞质蛋白质Disheveled (在人类和小鼠中的 Dvl-1、2 和 3) (Boutros，等人(1999)Mech Dev 83 :27-37)和磷酸化 LRP5/6。从而产生信号，其阻止犹餘(Armadillo)/ ^ (beta)-联蛋白(catenin)的磷酸化和降解,进而导致￠-联蛋白的稳定(Perrimon(1994)CelI 76:781-784)。这种稳定是通过与轴蛋白(Axin)相关联的Dvl导致的(Zeng等人(1997)Cell 90 :181-192)，轴蛋白是一种与各种蛋白质包括GSK3、APC、CK1和￠-联蛋白一起形成￠-联蛋白破坏复合体的支架蛋白。无翅型(Wnt)Frizzled蛋白受体通路涉及重要的调节基因，该基因载有与原发癌相关的多态现象。在下游信号过程中，胞质￠-联蛋白蓄积、转移至细胞核中，然后通过与其它转录因子复合来增强基因表达(Uthoff等人，Mol Carcinog, 31 :56-62 (2001))。在缺乏fct信号情况下，游离的胞质￠-联蛋白被掺入到由轴蛋白、腺瘤性结肠息肉病(APC)基因产物和糖原合酶激酶(GSK)-3 0组成的复合体中。通过GSK-3P的轴蛋白、APC和￠-联蛋白的连结(Conjunctional)磷酸化表明泛素途径的和被蛋白酶体降解的
3_ 联蛋白 Uthoff 等人，Mol Carcinog, 31 :56-62 (2001) ;Matsuzawa 等人，Mol Cell,7:915-926(2001)。Disheveled(Dvl)是位于frizzled受体的下游和0联蛋白上游的fct信号的正性调节器。GSK-3磷酸化Wnt通路中的数种蛋白质，并且是P联蛋白下游调节中的工具。基因APC中的突变是散发性和遗传性结肠直肠肿瘤形成中的引发事件。APC突变体与肿瘤形成相关，因为该异常蛋白质是fct-信号级联的组成部分。该蛋白质产物含有充当P联蛋白的结合和降解位点的数个功能结构域。出现在P联蛋白的氨基端片断中的突变通常与磷酸化依赖性、泛素介导的降解有关，并因此稳定P联蛋白。当稳定的细胞质-联蛋白蓄积时，其转移至核中，与调节癌基因例如c-myc的表达的转录因子的Tcf/Lef高迁移率组相互作用。已知Wnt/ ￠ -联蛋白信号在各种细胞类型中促进细胞存活，Orford等人，JCell Biol，146 :855-868(1999) ；Cox 等人，Genetics,155 :1725-1740(2000) ；Reya 等人，Immunity, 13 :15-24(2000) ;Satoh 等人，Nat Genet，24 :245-250 (2000) ;Shin 等人，Journal of Biological Chemistry, 274 :2780-2785(1999) ；Chen 等人，J Cell Biol,152 :87-96(2001) ;Ioannidis 等人，Nat Immunol, 2 :691-697 (2001)。据认为 Wnt 信号通路还与肿瘤形成和/或恶化相联系(Polakis等人,Genes Dev, 14 :1837-1851 (2000) ；Cox等人，Genetics, 155 :1725-1740(2000) ；Bienz 等人，Cell, 103 :311-320 (2000) ；You 等人，J Cell Biol, 157 :429-440 (2002)) 0 Wnt信号通路的异常活化与许多与c_Myc的过表达或扩增相关的人类癌症有关(Polakis等人，Genes Dev, 14 :1837-1851(2000) ；Bienz等人，Cell，103 :311-320(2000) ;Brown 等人，&'east Cancer Res，3 :351-355(2001)；He 等人，Science, 281 :1509-1512(1998) ;Miller 等人，Oncogene，18 :7860-7872 (1999)。此外，c-Myc被鉴定为结直肠癌细胞中的P -联蛋白/Tcf的转录祀点之一(He等人，Science, 281 :1509-1512(1998) ；de La Coste 等人，Proc Natl Acad Sci USA,95 8847-8851(1998) ;Miller 等人，Oncogene，18 :7860-7872 (1999) ;You 等人，J Cell Biol,157 :429-440(2002))。因此，需要有调节Wnt信号通路从而治疗、诊断、预防和/或改善Wnt信号相关的病症的物质和方法。
发明内容
本发明涉及用于调节Wnt信号通路的组合物和方法。在一方面，本发明提供了式(I)或(2)化合物和其溶剂化物、水合物、n-氧化物衍生物或药物前体
权利要求
1.式⑴或式⑵的化合物
2.权利要求I的化合物，其中所述化合物是式(3)或式(4)化合物
3.权利要求I或2的化合物，其中Z是苯基、吡啶基、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡唑或1，2，3，6_四氢吡啶，其各自任选被1-2个R6基团取代，且R6如权利要求I中所定义。
4.权利要求3的化合物，其中Z是苯基、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡唑或1，2，3，6_四氢吡啶，其各自任选被1-2个R6基团取代，且R6如权利要求I中所定义。
5.权利要求1-4中任何一项的化合物，其中A1和A2独立地是吗啉基、哌嗪基、喹啉基、
6.权利要求1-5中任何一项的化合物，其中环E是苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自任选被R7取代。
7.权利要求1-6中任何一项的化合物，其中R7是H、卤素、氰基、C^6烷氧基、-S(O)2R10或任选被卤素取代的Cu烷基。
8.权利要求1-7中任何一项的化合物，其中R1、R2和R3是H。
9.权利要求1-8中任何一项的化合物，其中R4和R6独立地选自氢、卤素、甲基、三氟甲基和-C(O) CH3。
10.权利要求1-9中任何一项的化合物，其中所述化合物选自
11.权利要求I。的化合物，其中所述化合物是义^义
12.化合物，其选自N-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-2-(3-(吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；N-(6-苯基吡啶-3-基)-2-(3-(吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(6-苯基吡啶-3-基)乙酰胺；N-(6-苯基吡啶-3-基)-2-(3-(哒嗪-4-基)苯基)乙酰胺；2-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-(6-苯基吡啶_3_基)乙酰胺；N- (5- (4-乙酰基哌嗪-I-基)吡啶-2-基)-2- (3- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(4-(哒嗪-3-基)苯基)乙酰胺；2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(4-(吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(6-(吡嗪-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺；2-(2'-甲基_2，4'-联吡啶-6-基)-N-(6-苯基吡啶-3-基)乙酰胺；2-(2'-甲基_2，4'-联吡啶_4_基)-N-(6-苯基吡啶-3-基)乙酰胺；2-(4_氰基-3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(6-苯基吡啶-3-基)乙酰胺；N-(5-(4-乙酰基哌嗪-I-基)吡啶-2-基)-2-(4-氰基-3-(2-甲基吡啶_4_基)苯基)乙酰胺；2_(2'-甲基-2,4'-联吡啶-4-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；N-(5-(4-乙酰基哌嗪-I-基)吡啶-2-基)-2-(2'-甲基-2，4'-联吡啶_4_基)乙酰胺；N-(5-(4-乙酰基哌嗪-I-基)吡啶-2-基)-2-(2-氰基-2'-甲基_3，4'-联批P定-5-基)乙酸胺；2-(2-(2' ,3-二甲基-2,4'-联批P定-5-基)乙酸氨基)-5-(批嗪-2-基)吡啶I-氧化物；和2'，3—二甲基-5-(2-氧代-2-(5-(吡嗪-2-基)吡啶_2_基氨基)乙基)-2，4'-联吡啶I'-氧化物；或其药学上可接受的盐。
13.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-12中任何一项的化合物和生理学上可接受的载体。
14.权利要求1-12中任何一项的化合物，其用于治疗。
15.权利要求1-12中任何一项的化合物或权利要求13的药物组合物在制备治疗Wnt-介导的病症的药物中的用途。
16.权利要求1-12中任何一项的化合物，其用于治疗Wnt-介导的病症的方法。
17.权利要求15的用途或权利要求16的用于治疗方法的化合物，其中，所述Wnt-介导的病症是瘢痕瘤、纤维化、蛋白尿、肾移植排斥、骨关节炎、帕金森病、黄斑囊样水肿、视网膜病、黄斑变性或与异常的fct信号活性相关的细胞增殖性病症。
18.权利要求17的用途或用于治疗方法的化合物，其中所述病症是选自下面的与异常的fct信号活性相关的细胞增殖性病症结肠直肠癌、乳腺癌、头颈鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、脑瘤、维尔姆斯瘤、基底细胞癌、黑色素瘤、头颈癌、宫颈癌和前列腺癌。
19.权利要求1-12中任何一项的化合物或权利要求13的药物组合物在制备治疗通过抑制Wnt信号可治疗的病症的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及用作WNT信号调节剂的N-(杂)芳基、2-(杂)芳基取代的乙酰胺类，尤其涉及式1和2的化合物和采用这些化合物调节Wnt信号通路的方法，其中A1、A2、B、Y都代表环。
文档编号C07D237/20GK102731379SQ20121022540
公开日2012年10月17日 申请日期2010年3月1日 优先权日2009年3月2日
发明者W·高, 张国宝, 成岱, 潘世风, 韩东 申请人:Irm责任有限公司