专利名称：依来曲普坦的新制备方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及依来曲普坦的制备方法。
背景技术：
依来曲普坦(式I所示化合物)是有效的血管选择性5-HT1B和神经元5-HT1D受体激动剂，它由辉瑞公司开发并已于2002年12月获得美国FDA批准，适用于成人有或无先
兆的偏头痛急性发作的治疗
IC·然而，目前制备依来曲普坦的方法，仍有待改进。
发明内容
本发明g在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供ー种有用的商业选择。为此，本发明的ー个目的在于提出一种能够有效制备依来曲普坦的方法。根据本发明的实施例，本发明提出了制备式I所示化合物的方法，
IO根据本发明的实施例，该方法包括I)将式I所示化合物与对ニ碳酸ニ叔丁基甲酯接触，生成式2所示化合物；2)将式2所示化合物与式3所示化合物进行接触,生成式4所示化合物；3)将式4所示化合物进行取代反应,生成式5所示化合物；4)将式5所示化合物与式6所示化合物接触,生成式I所示化合物，^ ft H\
Boo2
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456在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械カ的作用下进行搅拌。在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-7的任意整数,例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。·在本文中所使用的术语“第一”、“第二”等类似描述仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括ー个或者更多个该特征。在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确的限定。在本文中，所采用的术语“室温”是指约15-30摄氏度，例如20-25摄氏度的温度条件。在本文中所采用的术语“低温”是指低于室温的温度，例如比室温低1-10摄氏度。利用根据本发明实施例的方法，能够有效地制备式I所示化合物，即可以有效地制备依来曲普坦。另外，根据本发明实施例的方法，能够避免使用贵金属催化剂进行偶联反应，同时也避免使用一些强还原剂。与现有技术相比，本发明方法收率高，最終产物纯度高，并且可以克服现有方法中的ー种或多种缺点。整条路线操作简单，适合エ业化生产。根据本发明的实施例，在步骤I)中，将式I所示化合物与对ニ碳酸ニ叔丁基甲酯(Boc2O)进行接触的方式，并不受特别限制。根据本发明的实施例，可以在有机溶剂中进行接触，例如将式I所示化合物在ニ氯甲烷和三こ胺的混合物中进行混合。根据本发明的实施例，可以常温下将式I所示化合物与对ニ碳酸ニ叔丁基甲酯进行混合，以便实现式I所示化合物与对ニ碳酸ニ叔丁基甲酯接触。根据本发明的实施例，式I所示化合物与对ニ碳酸ニ叔丁基甲酯在存在3- ニ甲氨基吡啶时进行接触。由此，可以进ー步提高制备式2所示化合物的效率，进而进一步提高制备式I所示化合物(即依来曲普坦)的效率。另外，在生成式2所示化合物之后，还可以对所得到的产物进行洗涤至少一次，例如，可以依次分别采用饱和的氯化铵溶液和饱和氯化钠溶液进行洗涤，之后利用无水硫酸钠进行干燥。根据本发明的具体示例，将式I所示化合物与对ニ碳酸ニ叔丁基甲酯接触，生成式2所示化合物优选地包括称取20g化合物I于反应容器中(例如IOOOmL单ロ瓶)，加入300mL ニ氯甲烷(DCM)和19mL三こ胺(TEA)，搅拌(例如可以进行磁力搅拌)。将混合物冰浴冷却，滴加17. 9gBoc2O,待滴加完毕后，加入0. I当量的3-ニ甲氨基吡啶(DMAP)。撤掉冰浴，反应在常温下搅拌约3h。向反应液中加入300mL ニ氯甲烷(DCM)，有机相分别用饱和的氯化铵溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干得化合物2。需要说明的是，在该优选实施例中，所描述的用量是相对的，本领域技术人员可以根据需要进行同比例放大，而不会影响反应效率。根据本发明的实施例，在步骤2)中，将式2所示化合物与式3所示化合物进行接触的方法并不受特别限制。根据本发明的实施例中，可以通过下列将式2所示化合物与式3所示化合物进行接触首先将式2所示化合物与正丁基锂混合，然后向所得到的混合物中添加式3所示化合物。根据本发明的实施例，在进行接触前，可以预先将式2所示化合物和式3所示化合物的至少之ー溶解于四氢呋喃中。例如，分别将式2所示化合物和式3所示化合物分别溶解在四氢呋喃中，得到各自化合物的四氢呋喃溶液，再将所得到的溶液进行混合，以便实现式2化合物和式3化合物的有效接触。另外，根据本发明的实施例，可以讲式2所示化合物和式3所示化合物首先在低于室温的温度下进行接触，然后在室温下接触。·根据本发明的具体实施例，可以首先将式2所示化合物和式3所示化合物在低于室温的温度下搅拌30分钟，然后自然升温至室温，继续搅拌16小吋。由此，可以进ー步提高制备式4所示化合物的效率，进而进一步提高制备式I所示化合物(即依来曲普坦)的效率。根据本发明的具体示例,将式2所示化合物与式3所示化合物进行接触，生成式4所示化合物优选地包括称取5g化合物2于反应容器中(例如250mL三ロ瓶)，加入50mL无水四氢呋喃，丙酮干冰浴冷却，氮气保护下慢慢加入I. 6N正丁基锂10mL，磁力搅拌15min。称取化合物3(硫酸こニ酷)2. 05g，溶于20mL四氢呋喃中，通过注射器慢慢滴加到反应体系中，低温搅拌30min,自然升至室温，继续搅拌16h。反应液加入50mL水，9. 5mL浓硫酸，回流16h。反应体系用饱和碳酸钠溶液中和到pH约为9,用200mLこ酸こ酯萃取三次。合并有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干得粗产物。粗产物用50mL混合溶剂(石油醚こ酸こ酯=5:1)洗涤10小吋，过滤得2. 6g化合物4。需要说明的是，在该优选实施例中，所描述的用量是相对的，本领域技术人员可以根据需要进行同比例放大，而不会影响反应效率。根据本发明的实施例，在步骤3)中，取代反应的类型并不受特别限制，可以为卤代反应，例如根据本发明的实施例，优选采用溴代反应。根据本发明的实施例，将式4所示化合物进行所述溴代反应进一歩包括将式4所示化合物与氢溴酸溶液混合，并进行加热回流，根据本发明的实施例，可以进行加热回流16小吋。由此，可以进ー步提高生成式5所示化合物的效率。根据本发明的具体示例，将式4所示化合物进行取代反应，生成式5所示化合物优选地包括称取2g化合物4于反应容器中(例如IOOmL单ロ瓶)，加入30mL 48重量％的HBr溶液，加热回流16h。冷却至常温，用饱和碳酸钠溶液中和至pH约为9，用こ酸こ酯萃取(3X60mL)。合并有机相，有机相用IOOmL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干得2. Ig化合物5。需要说明的是，在该优选实施例中，所描述的用量是相对的，本领域技术人员可以根据需要进行同比例放大，而不会影响反应效率。
根据本发明的实施例，在步骤4)中，将式5所示化合物与式6所示化合物接触，生成式I所示化合物可以通过将式5所示化合物与醇溶液和式6所示化合物混合，并进行加热回流来实现。根据本发明的实施例，所述醇溶液为95%的こ醇溶液。根据本发明的实施例，在氮气保护下进行所述加热回流，根据本发明的具体实施例，进行所述加热回流8小吋。由此，可以进ー步提高制备式I所示化合物(即依来曲普坦)的效率。根据本发明的具体示例，将式5所示化合物与式6所示化合物接触,生成式I所示化合物优选地包括称取Ig化合物5于反应容器中(例如IOOmL单ロ瓶)，加入30mL95%こ醇和I. 87gニ水苯亚磺酸钠，氮气保护，加热回流8h。TLC监测反应完毕后，旋干，加入50mLこ酸こ酷，饱和碳酸氢钠洗涤(2X 30mL)，有机相再用30mL饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，有机相旋干得粗产品。粗产物用50mL混合溶剂(石油醚こ酸こ酯=5:1)洗涤10小时，过滤得515mg依来曲普坦。需要说明的是，在该优选实施例中，所描述的用量是相对的，本领域技术人员可以根据需要进行同比例放大，而不会影响反应效率。
·
利用根据本发明实施例的方法，能够有效地制备式I所示化合物，即可以有效地制备依来曲普坦。另外，与现有技术相比，本发明方法收率高，最終产物纯度高，并且可以克服现有方法中的一种或多种缺点。整条路线操作简单，适合エ业化生产。本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施例方式下面详细描述本发明的实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。另外，如果没有明确说明，在下面的实施例中所采用的所有试剂均为市场上可以购得的，或者可以按照本文或已知的方法合成的，对于没有列出的反应条件，也均为本领域技术人员容易获得的。一般方法合成路线为
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制备依来曲普坦的方法包括以下步骤步骤I)在第一温度下，将化合物I (如前所述即为式I所示化合物，下同)与ニ碳酸ニ叔丁基甲酯在溶剂中反应得到化合物2 ；步骤2)在第二温度下，将化合物2与正丁基锂混合搅拌10-30分钟后，再与化合物3 (硫酸ニこ酷)混合搅拌30-60分钟。随后自然升温至第三温度，继续搅拌10-20小吋。再向反应液中加入浓硫酸，在第四温度下反应10-20小时后得到化合物4 ；步骤3)在第五温度下，化合物4与溴代试剂反应生成化合物5 ；步骤4)在第六温度下，将化合物5和化合物6在溶剂中反应得到依来曲普坦。实施例I·称取20g化合物I于IOOOmL单ロ瓶中，加入300mL DCM和19mL TEA,磁力搅拌。混合物冰浴冷却，慢慢滴加17. 9g Boc2O,待滴加完毕后，加入0. I当量的DMAP。撤掉冰浴，反应在常温下搅拌约3h。向反应液中加入300mLDCM，有机相分别用饱和的氯化铵溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干得22g淡黄色油状化合物2，产率:82%. [M+l]+ :393. I, 1H-NMR(CDC13) 8 :8. 03 (br, 1H), 7. 73 (d, J=2. OHz, 1H), 7. 40-7. 33(m, 3H)，3. 11-3. 00 (m, 2H)，2. 50-2. 35 (m, 5H)，2. 27-2. 21 (m, 1H)，I. 88-1. 60 (m, 4H)，I. 60 (s,9H)。实施例2称取5g化合物2于250mL三ロ瓶中，加入50mL无水四氢呋喃，丙酮干冰浴冷却，氮气保护下慢慢加入I. 6N正丁基锂IOmL,磁力搅拌15min。称取化合物3 (硫酸こニ酷)
2.05g，溶于20mL四氢呋喃中，通过注射器慢慢滴加到反应体系中，低温搅拌30min，自然升至室温，继续搅拌16h。反应液加入50mL水，9. 5mL浓硫酸，回流16h。反应体系用饱和碳酸钠溶液中和到pH ^ 9，用200mLこ酸こ酯萃取三次。合并有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干得粗产物。粗产物用50mL混合溶剂(石油醚こ酸こ酯=5:1)洗涤 10 小时，过滤得 2. 6g 化合物 4，产率79%。[M+l]+ :259. 2，IH-NMR (CDC13) 8 :7.33-7.27 (m, 1H)，7. 26-7. 22 (m, 1H)，7. 06 (s, 1H)，6. 96-6. 93 (m, 1H)，3. 76-3. 72 (m, 2H)，3. 22-3. 10(m, 4H)，2. 65-2. 58 (m, 1H)，2. 56-2. 44 (m, 4H)，2. 51-2. 44 (s, 1H)，I. 90-1. 60 (m, 4H)。实施例3称取2g化合物4于IOOmL单ロ瓶中，加入30mL48%的HBr溶液，加热回流16h。冷却至常温，用饱和碳酸钠溶液中和至pH 9,用こ酸こ酯萃取(3X60mL)。合并有机相,有机相用IOOmL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干得2. Ig化合物5，产率85%。[M+l]+ :321. I, IH-NMr(CDCI3) 8 7. 34-7. 27 (m, 1H), 7. 26-7. 22 (m, 1H), 7. 05 (s, 1H), 6. 96-6. 93 (m, 1H)，3. 43-3. 37 (m, 2H)，3. 23-3. 09 (m, 4H)，2. 66-2. 58 (m, 1H)，2. 54-2. 44 (m, 4H)，2.51-2. 45 (m, 1H)，I. 90-1. 60 (m, 4H)。实施例4称取Ig化合物5于IOOmL单ロ瓶中，加入30mL95%こ醇和I. 87gニ水苯亚磺酸钠，氮气保护，加热回流8h。TLC监测反应完毕后，旋干，加入50mLこ酸こ酷，饱和碳酸氢钠洗涤(2 X 30mL)，有机相再用30mL饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，有机相旋干得粗产品。粗产物用50mL混合溶剂(石油醚こ酸こ酯=5:1)洗涤10小吋，过滤得515mg依来曲普坦，产率72%。[M+l]+ :383. 2，IH-NMR (CDC13) 8 8. 05-7. 98 (m, 2H), 7. 72-7. 60 (m, 3H)，7. 33-7. 27 (m, 1H)，7. 26-7. 24 (m, 1H)，7. 06-7. 03 (m, 1H)，6. 98-6. 93 (m, 1H)，3. 46-3. 42 (m,2H)，3. 19-3. 13 (m, 4H)，2. 66-2. 58 (m, 1H)，2. 56-2. 43 (m, 4H)，2. 31-2. 24 (m, 1H)，I. 90-1. 60(m, 4H)。在本说明书的描述中，參考术语“ー个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“ー些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少ー个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。·
权利要求
1.一种制备式I所示化合物的方法，
2.根据权利要求I所述的方法，在步骤I)中，式I所述化合物与对ニ碳酸ニ叔丁基甲酯在有机溶剂中进行接触。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为ニ氯甲烷和三こ胺的混合物， 任选地，式I所述化合物与对ニ碳酸ニ叔丁基甲酯在常温下接触。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在干，式I所述化合物与对ニ碳酸ニ叔丁基甲酯在存在3- ニ甲氨基吡啶时进行接触。
5.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，在步骤2)中，将式2所示化合物与式3所示化合物进行接触进ー步包括 将式2所示化合物与正丁基锂混合； 向所得到的混合物中添加式3所示化合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在进行接触前，预先将式2所示化合物和式3所示化合物的至少之ー溶解于四氢呋喃中， 任选地，式2所示化合物和式3所示化合物首先在低于室温的温度下进行接触，然后在室温下接触， 任选地，首先将式2所示化合物和式3所示化合物在低于室温的温度下搅拌30分钟，然后自然升温至室温，继续搅拌16小吋。
7.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，在步骤3)中，所述取代反应为溴代反应。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，将式4所示化合物进行所述溴代反应进ー步包括 将式4所示化合物与氢溴酸混合，并进行加热回流， 任选地，进行所述加热回流16小吋。
9.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，在步骤4)中，将式5所示化合物与式6所示化合物接触进ー步包括 将式5所示化合物与醇溶液和式6所示化合物混合，并进行加热回流。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述醇溶液为95%的こ醇溶液， 任选地，在氮气保护下进行所述加热回流， 任选地，进行所述加热回流8小吋。
全文摘要
本发明提出了一种制备依来曲普坦的方法。该方法包括将式1所示化合物与对甲苯璜酰氯接触，生成式2所示化合物；将式2所示化合物与式3所示化合物进行接触，生成式4所示化合物；将式4所示化合物进行取代反应，生成式5所示化合物；将式5所示化合物与式6所示化合物接触，生成式I所示化合物。利用该方法，能有效制备依来曲普坦。
文档编号C07D403/06GK102786514SQ20121026203
公开日2012年11月21日 申请日期2012年7月26日 优先权日2012年7月26日
发明者乐洋, 周欢, 夏庆丰, 李 杰, 李莉娥, 杨仲文, 沈洁, 王学海, 王磊, 田华, 许勇, 魏威 申请人:武汉人福医药集团股份有限公司