专利名称：一种取代噻二嗪类衍生物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代噻二嗪类衍生物及其制备方法与制药用途，属于医药技术领域。
背景技术：
人免疫缺陷病毒I型(HIV-I)是艾滋病(AIDS)的主要病原体。自1981年发现以来，艾滋病已成为危害人类生命健康的重大传染性疾病。虽然目前高效抗逆转录疗法(HAART)的实施是抗艾滋病治疗的一项重大突破，但是由于耐药性的出现及长期服药的毒性问题极大地限制了该疗法的应用，新型抗艾滋病药物的研发刻不容缓。逆转录酶(RT)在病毒整个生命周期中起着关键作用，靶向于HIV-IRT非底物结合位点的非核苷类抑制剂(NNRTI)具有高效、低毒的优点，成为HAART疗法的重要组成部分。但是由于NNRTIs结合位点的氨基酸易发生突变，导致耐药毒株的产生及蔓延，使该类药物迅速丧失临床效价。因此研发新型、高效抗耐药的NNRTIs是目前抗艾滋病药物研究的重要方向。 多年以来，嘧啶环体系被证实为一类非常重要的具有类要性质的药效团结构，根据将它引入到不同的骨架上并进行修饰，使它具有了非常广泛的药理活性，例如作为CDK抑制剂，CB2抑制剂，VEGFR抑制剂，HCV抑制剂等等。同时，嘧啶环在抗HIV药物的设计中也起到了重要的作用，尤其是被广泛应用于新型非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)先导化合物的发现及结构优化中。嘧啶环可以作为构成药效团的基本结构母核，以适合药物特殊作用靶点的空间要求；还可以作为活性取代基或环系的组成部分而产生相应的生物活性；另外杂环具有较好的体内代谢稳定性及生物相容性。NNRTIs中以嘧啶及其衍生物作为母环或取代基的化合物有很多种类，其中取代嘧啶酮类(DABO)和二芳基嘧啶类(DAPYs)衍生物是两类非常重要的高效、高选择性、抗耐药性较好的新型的HIV-lNNRTIs。它们对抗HIV活性和选择性很高，且对多种变异株也具有很强的抑制作用。尤其是最新一代的DAPY类衍生物，迄今为止已经有两个此类化合物成功上市。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一种取代噻二嗪类衍生物，本发明还提供该取代噻二嗪类衍生物的制备方法和应用。本发明的技术方案如下I、取代噻二嗪类衍生物一种取代噻二嗪类衍生物及其药学上可接受的盐、酯或前药，具有通式I或II所
示的结构
权利要求
1.一种取代噻二嗪类衍生物及其药学上可接受的盐、酯或前药，具有通式I或II所示的结构
2.权利要求I的化合物，其特征在于是下述化合物之一
3.权利要求2的化合物，其特征在于是下述化合物之一 6-Η-5-苄基-3-苯基氨基-1，2，6-噻二嗪-1，I- 二酮(I Aa), 6-Η-5-苄基-3- (2-氯苯基)氨基-1，2，6-噻二嗪-1，I-二酮(I Ab), 6-Η-5-苄基-3- (2-甲氧基苯基)氨基_1，2，6-噻二嗪-1，I-二酮(I Ac)、 6-Η-5-苄基-3- (3-氯苯基)氨基-1,2，6-噻二嗪-1，I-二酮(I Ad)、 6-H-5-苄基-3- (4-氟苯基)氨基-I, 2，6-噻二嗪-I, I- 二酮(I Ae),6-H-5-苄基-3- (4-氯苯基)氨基-I, 2，6-噻二嗪-I, I- 二酮(I Af), 6-H-5-苄基-3- (4-溴苯基)氨基-I, 2，6-噻二嗪-I, I- 二酮(I Ag)、 6-H-5-苄基-3- (4-氰基苯基)氨基-I, 2，6-噻二嗪-I, I- 二酮(I Ah)、 6-H-5-苄基-3- (4-氨甲酰基苯基)氨基-1,2，6-噻二嗪-1，I-二酮(I Ai)、 6-H-5-苄基-3- (4-氨磺酰基苯基)氨基-1，2，6-噻二嗪-1，I- 二酮(I Aj )、 6-H-5-苄基-3- (4-甲氧基苯基)氨基-1，2，6-噻二嗪-1，I- 二酮(I Ak)、 6-H-5-苄基-3- (4- (N，N-二甲氨基)苯基)氨基-1,2，6-噻二嗪-1，I-二酮(I Al)、 6-H-5-苄基-3- (3，4-二氟苯基)氨基-1，2，6-噻二嗪-1，I-二酮(I Am)、 6-H-5-苄基-3- (3，4_ 二甲苯基)氨基-1，2，6-噻二嗪-1，I-二酮(I An)、 6-H-5-苄基-3- (4-甲基-3-氯苯基)氨基-1，2，6-噻二嗪-1，I- 二酮(I Ao), 6-H-5-苄基-3- (3-氟-4-氯苯基)氨基-1,2，6-噻二嗪-1，I-二酮(I Ap), 6-H-5-苄基-3- (2，3，4-三氟苯基)氨基-1，2，6-噻二嗪-1，I-二酮(I Aq), 6-H-5-苄基-3- (2，4，6-三甲苯基)氨基-1，2，6-噻二嗪-1，I-二酮(I Ar)、 6-H-5-苄基-3- (3，4，5-三甲氧基苯基)氨基-1，2，6-噻二嗪-1，I- 二酮(IAs)、 6-H-5-苄基-3-苯甲氨基-1，2，6-噻二嗪-1，I-二酮(I At)、 6-H-5-苄基-3- (4-甲基苄胺基)-I, 2，6-噻二嗪-I, I- 二酮(I Au)、 6-H-5-苄基-3- (4-甲氧基苄胺基)-I, 2，6-噻二嗪-1，I- 二酮(I Αν)、 6-Η-5-苄基-3-苯乙胺基-1，2，6-噻二嗪-1，I- 二酮(I Aw)、 6-H-5-苄基-3- (4-甲氧基-苯乙胺基)-I, 2，6-噻二嗪-1，I- 二酮(I Αχ)、 6-Η-5-萘-I-基甲基-3-苯基氨基-1，2，6-噻二嗪-1，I-二酮(I Ba)、 6-Η-5-萘-I-基甲基-3- (2-氯苯基)氨基-1，2，6-噻二嗪-1，I-二酮(I Bb), 6-Η-5-萘-I-基甲基-3- (2-甲氧基苯基)氨基_1，2，6-噻二嗪-1，I-二酮(I Be)、 6-Η-5-萘-I-基甲基-3- (3-氯苯基)氨基-1,2，6-噻二嗪-1，I-二酮(I Bd), 6-Η-5-萘-I-基甲基-3- (4-氟苯基)氨基-1，2，6-噻二嗪-1，I-二酮(I Be)、 6-Η-5-萘-I-基甲基-3- (4-氯苯基)氨基-1，2，6-噻二嗪-1，I-二酮(I Bf), 6-Η-5-萘-I-基甲基-3- (4-溴苯基)氨基-1,2，6-噻二嗪-1，I-二酮(I Bg), 6-Η-5-萘-I-基甲基-3- (4-氰基苯基)氨基-1,2，6-噻二嗪-1，I-二酮(I Bh)、 6-Η-5-萘-I-基甲基-3-(4-氨甲酰基苯基)氨基-1,2，6-噻二嗪-1，I-二酮(I Bi)、 6-H-5-萘-I-基甲基-3-(4-氨磺酰基苯基)氨基-1,2，6-噻二嗪-1，I-二酮(I Bj), 6-H-5-萘-I-基甲基-3- (4-甲氧基苯基)氨基-1，2，6-噻二嗪-1，I- 二酮(I Bk)、 6-H-5-萘-I-基甲基-3- (4- (N，N-二甲氨基)苯基)氨基-1,2，6-噻二嗪-1，I-二 酮(I BI)、 6-H-5-萘-I-基甲基-3- (3，4-二氟苯基)氨基-1，2，6-噻二嗪-1，I-二酮(I Bm), 6-H-5-萘-I-基甲基-3- (3，4_ 二甲苯基)氨基-1，2，6-噻二嗪-1，I-二酮(I Bn)、 6-H-5-萘-I-基甲基-3-(3-氟-4-氯苯基)氨基-1,2，6-噻二嗪-1，I-二酮(I Bo)、 6-H-5-萘-I-基甲基-3-(2, 3，4-三氟苯基)氨基-1,2，6-噻二嗪-1，I-二酮(I Bp)、6-H-5-萘-I-基甲基-3-(2, 4，6-三甲苯基)氨基 _1，2，6-噻二嗪-1，I-二酮(I Bq), 6-H-5-萘-I-基甲基-3- (3，4，5-三甲氧基苯基)氨基-1，2，6-噻二嗪-1，I-二酮 (I Br)、6-H-5-萘-I-基甲基-3-苄胺基-1，2，6-噻二嗪-1，I-二酮(I Bs), 6-H-5-萘-I-基甲基-3- (4-甲基苄胺基)-1，2，6_噻二嗪-1，I-二酮(I Bt), 6-H-5-萘-I-基甲基-3- (4-甲氧基苄胺基)-1，2，6_噻二嗪-1，I-二酮(I Bu), 6-H-5-萘-I-基甲基-3-苯乙胺基-1，2，6-噻二嗪-1，I-二酮(I Bv)或 6-H-5-萘-I-基甲基-3-(4-甲氧基-苯乙胺基)-1，2，6_噻二嗪-1，I-二酮(I Bw)
4.权利要求I的化合物，其特征在于是下述化合物之一
5.权利要求4的化合物，其特征在于是下述化合物之一 6-Η-5-萘-I-基甲基-3-环丙氨基-1，2，6-噻二嗪-1，I-二酮(II Aa), 6-Η-5-萘-I-基甲基-3-二甲氨基-1，2，6-噻二嗪-1，I-二酮(II Ab)或 6-Η-5-萘-I-基甲基-3-二乙氨基-1，2，6-噻二嗪-1，I-二酮(II Ac)。
6.如权利要求I所述的化合物的制备方法，步骤如下 以芳环Ar1取代的乙酸或乙酰氯为起始原料，与麦氏酸经过酰化反应生成5位取代的麦氏酸，随后与磺酰胺进行环合生成关键中间体，用三氯氧磷将其3-位的羰基转化为Cl，最后用各种取代的苯胺、苄胺、苯乙胺或脂肪胺亲核进攻噻二嗪生成目标产物； 合成路线如下
7.权利要求2所述的通式I A化合物按照以下合成路线制备 以苯乙酰氯和麦氏酸为原料，经过酰化生成中间体Tlc，随后与磺酰胺进行缩合，生成具有噻二嗪环的中间体Tld ;然后是用三氯氧磷将Tld的羰基转化为Cl，最后用各种相应的取代苯胺、苄胺或苯乙胺亲核进攻噻二嗪的卤素，生成目标产物I Aa-X ;合成路线如下
8.权利要求2所述的通式I B化合物按照以下合成路线制备 以萘乙酸和麦氏酸为原料，经过酰化生成中间体T2c，随后与磺酰胺进行环合生成中间体T2d ;然后是用三氯氧磷将Tld3-位的羰基转化为Cl，最后用各种相应的取代苯胺、苄胺或苯乙胺亲核进攻噻二嗪生成目标产物I Ba-x ;合成路线如下
9.权利要求4所述的通式II A化合物按照以下合成路线制备 以萘乙酸和麦氏酸为原料，经过酰化生成中间体T2c，随后与磺酰胺进行环合生成中间体T2d ;然后是用三氯氧磷将Tld3-位的羰基转化为Cl，最后用各种相应的脂肪胺亲核进攻噻二嗪生成目标产物II Aa-c ;合成路线如下
10.一种抗HIV药物组合物，包含权利要求1-5任一项所述化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
11.权利要求1-5任一项所述化合物在制备抗HIV的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种取代噻二嗪类衍生物及其制备方法与应用。如通式Ⅰ、Ⅱ所示的取代噻二嗪类衍生物及其药学上可接受的盐、酯或前药，本发明还提供通式Ⅰ、Ⅱ化合物的制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物在治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染药物中的应用。
文档编号C07D285/16GK102775371SQ20121026207
公开日2012年11月14日 申请日期2012年7月26日 优先权日2012年7月26日
发明者刘新泳, 展鹏, 田野 申请人:山东大学