专利名称：一种由鹅去氧胆酸制备熊去氧胆酸的合成新方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗胆结石、保肝护肝药物的制备方法，由鹅去氧胆酸制备熊去氧胆酸的合成新方法。
背景技术：
熊去氧胆酸化学名称为3a，7 P - 二羟基_5 P -胆甾烷_24_酸，与鹅去氧胆酸、牛羊胆酸的分子式相同，立体结构不同，化学上把这两种化合物的结构关系称为同分异构体。本品是白色结晶粉末，无臭，味苦。易溶于乙醇、冰醋酸、稀碱液，略溶于乙醚，难溶于水和稀矿酸，熔点203°C，熊去氧胆酸(UDCA)是一种无毒性亲水胆酸，能竞争性地抑制毒性内源 性胆酸在回肠的吸收，通过激活钙离子、蛋白激酶C组成的信号网络，并通过激活分裂活性蛋白激酶来增强胆汁淤积肝细胞的分泌能力，使血液及肝细胞中的内源性蔬水胆酸浓度降低，达到抗胆汁淤积的作用。熊去氧胆酸还能竞争性地取代细胞膜和细胞器上的毒性胆酸分子，防止肝细胞和胆管细胞受到更多毒性胆酸的损害。在临床上，熊去氧胆酸主要用于溶解胆固醇型肝胆结石，原发性胆汁性肝硬化(PBC)、慢性丙型肝炎，同时还用于酒精性肝病，非酒精性脂肪肝、良性复发性肝内胆汁淤积症、先天性内胆管囊性扩张症。熊去氧胆酸(UDCA)是熊胆汁中的有效成分，1927年日本人正田第一个把熊去氧胆酸分离纯品结晶，1937年明确了化学结构。目前国内外合成熊去氧胆酸的起始原料有鹅去氧胆酸和牛羊胆酸两种，而无论采用何种原料合成熊去氧胆酸都需要先制取7-酮去氧胆酸，再经过氢化还原得到熊去氧胆酸。现在大多数是采用醇+金属钠体系进行氢化还原反应，此体系在进行氢化还原反应时立体选择性较差，大概只有80%的7-酮去氧胆酸还原成熊去氧胆酸，另外20%还原成鹅去氧胆酸，反应完成后还需要进行分离纯化，最后得到的熊去氧胆酸产品大概只有鹅去氧胆酸的60%。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术中的不足之处，提供一种生产路线短、收率高、光学纯度好的一种将7位羟基经Mitsunobu反应后，构型翻转制备熊去氧胆酸的方法。本
发明的熊去氧胆酸合成路线如下
权利要求
1.一种制备由鹅去氧胆酸制备熊去氧胆酸的新方法，该工艺步骤如下 A、将鹅去氧胆酸中羧酸制成化合物1，结构式如下 B、再将A步骤中的化合物-I中3-位羟基采用羟基保护试剂，选择性保护羟基，反应制得化合物-2 ； C、将化合物-2中的7-位羟基，采用构型翻转试剂，制备化合物3，最终脱去保护基得到熊去氧胆酸。
其中 化合物-I为鹅去氧胆酸酯，酯中R表示一个易于脱保护羧基的保护基； 化合物-2为3位羟基保护的鹅去氧胆酸酯，R1表示一个易于脱保护羟基的保护基； 化合物-3为3位羟基保护-7位羟基酯化的鹅去氧胆酸酯，R2表示一个易于脱保护羟基的保护基。
2.根据权利要求I所述的一种制备由鹅去氧胆酸制备熊去氧胆酸的新方法，特征在于式中R甲基、乙基、苄基等羧基保护基团。
3.根据权利要求I所述的一种制备由鹅去氧胆酸制备熊去氧胆酸的新方法，特征在于步骤B中位羟基保护采用醚类保护基、酯类保护基，首选氯甲酸酯类保护基。
4.根据权利要求I所述的一种制备由鹅去氧胆酸制备熊去氧胆酸的新方法，特征在于步骤C中位轻基构型翻转,采用DEAD-三苯磷体系(Mitsunobu反应)苯磺酸体系如对甲苯磺酸(Ts)、甲磺酸(Ms)、对硝基苯磺酸指(Ns)等体系制备熊去氧胆酸。
全文摘要
本发明涉及一种由鹅去氧胆酸制备熊去氧胆酸的新方法，以鹅去氧胆酸为原料，分别将羧基保护后和3-羟基选择性保护后，再将7-位羟基经Mitsunobu反应或采用对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、对硝基苯磺酰氯制成酯，再脱去保护基制备熊去氧胆酸。本发明与其它工艺相比，它具有反应条件温和，操作简单，高效，收率高、光学纯度高等特点，具有广阔的工业化生产前景。
文档编号C07J9/00GK102746359SQ20121026265
公开日2012年10月24日 申请日期2012年7月26日 优先权日2012年7月26日
发明者何勇, 余三喜, 吴宗好, 方宗华, 江浩, 陈仕云, 高永好 申请人:合肥华方医药科技有限公司