专利名称：利托那韦异构体杂质的合成研究及控制方法
技术领域：
本发明属于有机化学合成技术领域，涉及农药与医药中间体的制备方法，更具体的说是一种制备利托那韦异构体杂质的合成研究及控制方法。
背景技术：
利托那韦(Ritonavir)结构式如下所示，其化学名为(2S，3S, 5S)_5-(N-(N((N_甲基-N- ((2’ -异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰基)氨基)-2- (N- (5-噻唑)甲氧基羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷，CAS: 155213-65-7，它是HIV-I蛋白酶的抑制剂。利托那韦为白色到淡褐色粉末，有金属苦味，易溶于甲醇和乙醇，微溶于异丙醇，难溶于水。化学式为C37H48N6O5S2，相对分子量为720. 95。利托那韦由Abbott公司开发，1996年3月首次经美国FDA批准上市，其后在加拿大、英国、瑞士和几个南美国家相继批准使用，制剂有胶囊和口服液，用于治疗早期和进展期HIV-I感染。
权利要求
1.一种制备利托那韦异构体杂质的合成研究及控制方法，其特征在于，包括步骤 A、以苯丙氨酸为原料，经N，O-苄基化、氰化、格氏反应，还原制得(2RS，3RS,5RS) -5-氨基_2_ 二节胺基-1，6_ 二苯基_3_己醇，Boc保护，再经IE炭催化脱节制得(2RS, 3RS, 5RS) -2，5- 二氨基 _3_ 羟基-I, 6- 二苯基己烷(BDC)。
B、BDC与(5-噻唑基)甲基-(4-硝基)苯基碳酸酯(NCT)酰化、脱Boc，最终与N_[N_甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-缬氨酸(MTV)酰化制备利托那韦手性异构体。
C、BDC依次与MTV、NCT酰化制备利托那韦位置异构体(杂质N)。
2.根据权利要求I所述的一种制备利托那韦异构体杂质的合成研究及控制方法，特征在于步骤A中苯丙氨酸是指D-苯丙氨酸、L-苯丙氨酸、不同比例DL-苯丙氨酸。
3.根据权利要求I所述的一种制备利托那韦异构体杂质的合成研究及控制方法，特征在于步骤A中2，5- 二氨基-3-羟基-1，6- 二苯基己烷(BDC) 8个异构体的结构见下
4.根据权利要求I所述的一种制备利托那韦异构体杂质的合成研究及控制方法，特征在于步骤B、C中BDC异构体是指一个单一或两个以上光学异构体与NCT酰化制备利托那韦中间体。
5.根据权利要求I所述的一种制备利托那韦异构体杂质的合成研究及控制方法，特征在于步骤B、C中MTV缬氨酸是指D-缬氨酸、L-缬氨酸、不同比例DL-缬氨酸。
6.根据权利要求I所述的一种制备利托那韦异构体杂质的合成研究及控制方法，特征在于步骤B中利托那韦手性异构体包括USP药典中提到的利托那韦手性异构体杂质O、杂质Q、杂质R，其结构式如下所示。
7.根据权利要求I所述的一种制备利托那韦异构体杂质的合成研究及控制方法，特征在于步骤C中利托那韦位置异构体包括USP药典中提到的利托那韦手性异构体杂质N，其结构式如下
全文摘要
本发明涉及一种制备利托那韦异构体杂质的合成研究及控制方法，以D-苯丙氨酸、L-苯丙氨酸、DL-苯丙氨酸为原料，经N，O-苄基化、氰化、格氏反应，还原制得(2RS,3RS,5RS)-5-氨基-2-二苄胺基-1,6-二苯基-3-己醇，Boc保护，再经钯炭催化脱苄制得(2RS,3RS,5RS)-2,5-二氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷(BDC)与(5-噻唑基)甲基-(4-硝基)苯基碳酸酯(NCT)酰化、脱Boc，最终与N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸(MTV)酰化制备利托那韦手性异构体；BDC依次与MTV、NCT酰化制备利托那韦位置异构体(杂质N)，为利托那韦有关物质的研究提供依据。
文档编号C07D277/28GK102786494SQ20121026268
公开日2012年11月21日 申请日期2012年7月26日 优先权日2012年7月26日
发明者何勇, 余三喜, 刘静文, 吴宗好, 胡乐乐, 赵世杰, 陈仕云, 高永好 申请人:合肥华方医药科技有限公司