一种美罗培南原料药、其制备方法及包含其的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种美罗培南原料药，其特征在于，以重量百分比计，所述原料药中美罗培南的含量为98.0%～101.0%，以无水物计算；所述原料药的有关物质中杂质A、杂质B均不大于0.25%；任何未知单个杂质不大于0.05%；除A和B外其它杂质总和不大于0.25%；丙酮残留不大于300ppm。本发明还公开了一种注射用的美罗培南药物组合物，该药物组合物以本发明提供的美罗培南原料药为活性成分，具有很好的稳定性。本发明提供的美罗培南原料药纯度高、杂质状况清晰、溶媒残留低、溶解性好、长期储存稳定性好，能够保证药品有效、安全。
【专利说明】一种美罗培南原料药、其制备方法及包含其的药物组合物
【技术领域】
[0001]本发明属于制药领域，具体而言，本发明涉及一种美罗培南原料药、其制备方法、以及包含该美罗培南原料药的药物组合物。
【背景技术】
[0002]美罗培南(Meropenem),化学名称为(_)_ (4R, 5S, 6S) _3_[ (3S, 5S) _5_ ( 二甲基胺酰基)-3_吡咯烷]硫-6-[ (IR)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]-庚-2-烯-2-羧酸三水合物，是一种碳青霉烯类抗生素，具有广谱抗菌性并且可供注射，用于治疗多种不同的感染，包括脑膜炎及肺炎，其在常态下是以三水合物的形式存在的，CAS登记号为【119478~56~7】，具体结构式如式(I)所示。
[0003]
【权利要求】
1.一种美罗培南原料药，其特征在于，以重量百分比计，所述原料药中美罗培南的含量为98.0%~101.0%，以无水物计算；所述原料药中美罗培南的有关物质中杂质A、杂质B均不大于0.25% ;任何未知单个杂质不大于0.05% ;除A和B外其它杂质总和不大于0.25% ;丙酮残留不大于300ppm ； 其中杂质A为:
2.根据权利要求1所述美罗培南原料药的制备方法，所述制备方法包括通过连续两次结晶来精制美罗培南粗品的步骤。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述连续两次结晶中的第一次结晶包括以下步骤: 1)将美罗培南粗品加入到水中，搅拌制成混悬液后加热使所述美罗培南粗品溶解，再使得到的溶液的温度降至(T40°C，优选1(T30°C ； 2)向经步骤I)得到的溶液中加入活性炭脱色，然后过滤得到滤液； 3)向经步骤2)得到的滤液中加入有机溶剂以结晶，并搅拌养晶；和 4)将步骤3)的结晶体系过滤得到晶体，然后洗涤晶体并干燥，即得第一次精制美罗培南。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述第一次结晶的步骤I)中，以重量百分比计，所述美罗培南粗品中C17H25N3O5S的含量不少于92%，以无水物计算；杂质A、杂质B均不大于0.8% ;任何未知单个杂质不大于0.3% ;除A和B外其它杂质总和不大于3.0% ； 其中所述杂质A为:
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述第一次结晶的步骤2)包括:向溶液中加入美罗培南粗品重量I~20%的活性炭，在15°C~25°C下脱色I~30分钟、优选I~10分钟，然后过滤得到滤液。
6.根据权利要求3至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述第一次结晶的步骤3)中所使用的有机溶剂选自与水混溶的溶剂，优选丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇和二甲亚砜中的一种或多种； 优选地，所述第一次结晶的步骤3)中加入的有机溶剂与滤液的体积比为2: f 8:1 ； 优选地，所述第一次结晶的步骤3)中搅拌养晶的时间为0-24小时，优选f 5小时。
7.根据权利要求3至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述第一次结晶的步骤4)中采用有机溶剂洗涤晶体； 优选地，所述有机溶剂选自水、丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸丙酯和二氯甲烷中的一种或多种。
8.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述连续两次结晶中的第二次结晶包括以下步骤: 1)将获得的第一次精制美罗培南加入到水中，搅拌制成混悬液后加热至35、5°C、优选50^800C，再降温至0-30°C、优选0-5°C，然后搅拌养晶；和 2)将步骤2)的结晶体系过滤得到晶体，然后洗涤晶体并干燥，即得美罗培南原料药。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，以重量计，所述第二次结晶的步骤I)中所使用的水为第一次精制美罗培南的5~30倍，优选10~20倍； 优选地，第二次结晶的步骤I)中搅拌养晶的时间为5分钟~48小时，优选10分钟~24小时，更优选8~20小时。
10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，所述第二次结晶的步骤2)中采用有机溶剂洗涤晶体； 优选地，所述有机溶剂选自水、丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸丙酯和二氯甲烷中的一种或多种。
11.一种美罗培南药物组合物，其含有根据权利要求1所述的美罗培南原料药和药学上可接受的辅料； 优选地，所述药学上可接受的辅料为无菌碳酸钠，其中美罗培南原料药与碳酸钠的重量比为 1000:195 ~1000:222，优选 1000:208 ； 进一步优选地，所述药物组 合物为注射剂。
【文档编号】C07D477/02GK103570720SQ201210276503
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年7月31日 优先权日:2012年7月31日
【发明者】任鹏, 赵鹏, 孙万鹏 申请人:新乡海滨药业有限公司