专利名称：稳定同位素标记双酚a或双酚f及其衍生物的合成方法
技术领域：
本发明涉及ー种同位素标记化合物的合成方法，尤其是涉及ー种稳定同位素标记双酚A或双酚F及其衍生物的合成方法。
背景技术：
双酚A (BPA)、双酚F (BPF)是制造聚碳酸脂、环氧树脂、聚树脂、聚酚氧树脂、抗氧化剂等的前体物质，广泛应用于金属涂层的食品罐头内包装、食品包装材料与饮料容器、餐具、婴儿用瓶的生产。研究发现双酚A和双酚F 是ー种具有生殖发育毒性的环境激素类化合物，具有类雌激素作用和“三致”毒性作用。双酚A和双酚F易通过食品包装容器和塑料薄膜渗人食品或环境，从而引起食物污染和环境污染，并进入生物体后会造成人类和动物的内分泌系统、免疫系统、神经系统异常，具有“致癌、至突变、致崎”的危害，还会严重干扰人类和动物的生殖遗传功能。因此研究痕量双酚A、双酚F的測定方法对于食品安全和环境监测等具有重要的意义。目前，西方发达国家严格限制双酚A这类化合物在包装材料、有机涂层和粘合剂中使用，例如欧盟委员会发布的2002/16(Ec)指令《关于某些环氧衍生物在食品包装中的使用》，规定欧盟成员国从2005年12月31日起禁止生产含有双酚A类物质的食品罐内涂料和食品包装用粘合剂，也禁止含有这类成分的产品进到欧盟市场。我国目前对PC材料奶瓶做出国家规定采用滴定法，奶瓶中酹类物质通过蒸懼水回流6小时的溶出游离量不大于0. 05毫克/公斤。这是1994年卫生部颁行的《GB14942-1994食品容器、包装材料用聚碳酸酯成型品卫生标准》。由于试样前处理均需多次萃取，多次离心，操作烦琐，前处理时间长，有机溶剂用量大，实际检测工作中，基质效应、前处理等因素对分析方法测定结果影响较大。发达国家一般要求采用同位素质谱稀释法测试，能够有效地校正方法中出现的误差，显著提高目标化合物的回收率和方法稳定性。质谱作为目前发展最快的检测技术，在各类残留检测中应用逐渐普及，成为分析和确证实验室必备的检测仪器。由于质谱能够同时提供定性和定量信息，因此发达国家对于食品、饲料中的残留均要求用质谱法来进行检测，并对相关判定标准进行了详细的规定如欧盟的2002/657/EC指令。稳定同位素稀释质谱法IDMS(Isotope Dilution Mass Spectrometry)是采用与被测物质具有相同分子结构的稳定同位素标记的化合物作为内标物质，用高分辨液相色谱ー质谱联用仪(LC/MS)进行检测，通过质谱仪测量相应质量数的离子的比值并与标准的比值比较达到准确定量的目的。采用同位素内标可以有效消除样品在化学和物理的前处理步骤中所引起的回收率差异，从而避免因为样品处理过程的损失对检测结果造成的偏差。稳定同位素内标的这种特性与LC/MS的高灵敏度和处理复杂样品的能力结合起来，使得色谱/同位素稀释质谱技术被公认为是一种测量微量及痕量有机物的基准方法。而稳定同位素标记双酚A、双酚F及其衍生物的开发成功，将为更准确的定量检测双酚A、双酚F及其衍生物提供标准试剂，完善我国食品安全检测技术体系，满足我国食品安全发展的需求。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种エ艺路线简単，易于合成的稳定同位素标记双酚A或双酚F及其衍生物的合成方法。本发明的目的可以通过以下技术方案来实现稳定同位素标记双酚A或双酚F及其衍生物的合成方法，利用稳定同位素标记或天然丰度的苯酚与非稳定同位素或稳定同位素标记的 丙酮或非稳定同位素或稳定同位素标记的对羟基苯甲醇反应得到稳定同位素标记双酚A或双酚F，再经衍生化得到稳定同位素标记双酚A或双酚F的衍生物。稳定同位素标记的苯酚为13C6-苯酚或D6-苯酚；稳定同位素标记的丙酮为13C3-丙酮或D6-丙酮；稳定同位素标记的对羟基苯甲醇为13C6-对羟基苯甲醇或D4-对羟基苯甲醇。合成得到的稳定同位素标记双酚A、双酚F或其衍生物的结构式如下
权利要求
1.稳定同位素标记双酚A或双酚F及其衍生物的合成方法，其特征在于，该方法是利用稳定同位素标记或天然丰度的苯酚与非稳定同位素或稳定同位素标记的丙酮或非稳定同位素或稳定同位素标记的对羟基苯甲醇反应得到稳定同位素标记双酚A或双酚F，再经衍生化得到稳定同位素标记双酚A或双酚F的衍生物。
2.根据权利要求I所述的稳定同位素标记双酚A或双酚F及其衍生物的合成方法，其特征在于，稳定同位素标记的苯酚为13C6-苯酚或D6-苯酚；稳定同位素标记的丙酮为13C3-丙酮或D6-丙酮；稳定同位素标记的对羟基苯甲醇为13C6-对羟基苯甲醇或D4-对羟基苯甲醇。
3.根据权利要求I所述的稳定同位素标记双酚A或双酚F及其衍生物的合成方法，其特征在于，合成得到的稳定同位素标记双酚A、双酚F或其衍生物的结构式如下
4.根据权利要求1-3中任一项所述的稳定同位素标记双酚A或双酚F及其衍生物的合成方法，其特征在于，稳定同位素标记双酚A的合成包括以下步骤 (1)离子液体制备 在烧瓶中加入有机胺、水，降温至0°C冰浴，滴加98wt%的浓硫酸，滴加过程中保持温度在10°C以下，滴加完毕反应2小时，反应液旋蒸除去水分，真空烘箱中干燥，得到所需离子液体， 其中，有机胺为三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、正丁胺、异丙胺、异丁胺或己二胺中的一种或几种，优选三甲胺、二乙胺、三乙胺或己二胺的一种或几种；所述的浓硫酸、水为天然丰度浓硫酸或氘标记浓硫酸，天然丰度或氘标记水；所述浓硫酸与三乙胺按摩尔比为O.5 3 1，优选 O. 8 I. 5 I ； (2)双酚A制备 将稳定同位素标记或天然丰度的苯酚、丙酮或氘代丙酮、天然丰度离子液体或氘代离子液体、催化剂按比例加入烧瓶中，反应一定时间，经水洗、抽滤、干燥，得到稳定同位素标记双酚A， 其中，苯酚与丙酮摩尔比可以为I : I 10 : 1，优选苯酚与丙酮摩尔比为3 I 6 I ;所述丙酮与离子液体质量比可以为I : I I : 8，优选丙酮与离子液体质量比为I : 2 I : 5;所述催化剂为盐酸、硫酸、AlCl3或三甲基氯硅烷中的一种或几种混合，优选硫酸、三甲基氯硅烷的一种或两者混合；所述催化剂用量可以为丙酮质量的O. I 10倍，优选催化剂用量为丙酮质量的O. 3 5倍；反应温度为O 150°C，优选30 100°C ;反应时间为I 10h，优选2 7h。
5.根据权利要求4所述的稳定同位素标记双酚A或双酚F及其衍生物的合成方法，其特征在于，制备的稳定同位素标记双酚A为全氘标记双酚A时(VI)，可以经过下述方法得到只在苯环上进行氘标记的双酚A (X):取全氘代Dltl-双酚F加入浓盐酸、浓硫酸或浓磷酸，全氘代Dltl-双酚F与浓盐酸、浓硫酸或浓磷酸的质量体积比(g : mL)为I : 3 I : 10，加热至回流，反应4h，经分离提纯、干燥后得只有苯环标记的D8-双酚A。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的稳定同位素标记双酚A或双酚F及其衍生物的合成方法，其特征在于，稳定同位素标记双酚F的合成包括以下步骤 在烧瓶中加入稳定同位素标记或天然丰度的苯酚和对羟基苯甲醇或稳定同位素标记的对轻基苯甲醇，升温至反应温度，滴加浓度85wt%的浓磷酸、98wt%的浓硫酸、稳定同位素标记浓磷酸或98wt %的氘代浓硫酸，加料完毕后，继续反应一定时间，冷却至室温，经洗涤、干燥得稳定同位素标记双酚F ; 其中，苯酚与对羟基苯甲醛的摩尔比为O. 5 : I 3 : I，优选O. 5 : I 2 : I ;所述浓度85wt%的浓磷酸、98wt%的浓硫酸、稳定同位素标记浓磷酸或98 〖％的氘代浓硫酸与对羟基苯甲醇摩尔比为O. 5 : I 4 : 1，优选O. 8 : I 2 : I ;反应温度为O 100°C，优选20 60°C ;反应时间为O. 5 6h，优选I 4h。
7.根据权利要求6所述的稳定同位素标记双酚A或双酚F及其衍生物的合成方法，其特征在于，制备稳定同位素标记双酚F为全氘标记双酚F(XI),可以经过下述方法得到只在苯环上进行氘标记的双酚F (V):取全氘代D16-双酚F加入浓盐酸、浓硫酸或浓磷酸，全氘代D16-双酚F与浓盐酸、浓硫酸或浓磷酸的质量体积比(g : mL)为I : 3 I : 10，加热至回流，反应4h，经分离提纯、干燥后得只有苯环标记的D8-双酚F。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的稳定同位素标记双酚A或双酚F及其衍生物的合成方法，其特征在于，稳定同位素标记双酚A、双酚F衍生物的合成包括以下步骤 在烧瓶中加入制备的稳定同位素标记双酚A或双酚F、苄基三乙基氯化铵(BTEAC)、环氧氯丙烷，惰性气体氛围下，加热至反应温度，反应一定时间，滴加一定量浓度为50wt %的碱性溶液，剧烈搅拌，滴加完毕，再继续反应4h，反应液冷却后经萃取分离得到产物稳定同位素标记双酚A或双酚F的二缩水甘油醚； 其中，稳定同位素标记双酚A或双酚F与环氧氯丙烷摩尔比为I : I I : 6，优选I 2 I : 4;所述苄基三乙基氯化铵用量为稳定同位素标记双酚A或双酚F的O. lwt% 10wt%，优选O. 3wt% 5wt% ;所述的碱性溶液为NaOH溶液或KOH溶液，稳定同位素标记双酚A或双酚F与NaOH或KOH摩尔比为I : 2 I : 6，优选I : 2 I : 4 ;所述惰性气体氛围为氩气氛围或氮气氛围，优选氩气氛围；反应温度为30 120°C，优选50 100°C ；反应时间为8 48h，优选10 24h。
全文摘要
本发明涉及稳定同位素标记双酚A或双酚F及其衍生物的合成方法，利用稳定同位素标记或天然丰度的苯酚与非稳定同位素或稳定同位素标记的丙酮或非稳定同位素或稳定同位素标记的对羟基苯甲醇反应得到稳定同位素标记双酚A或双酚F，再经衍生化得到稳定同位素标记双酚A或双酚F的衍生物。与现有技术相比，本发明制备得到的稳定同位素标记双酚A、双酚F及其衍生物，经分离提纯后，化学纯度达99.0％以上，同位素丰度在97.0％atom以上，可充分满足食品安全领域残留检测的需求。
文档编号C07D303/27GK102766027SQ201210279670
公开日2012年11月7日 申请日期2012年8月7日 优先权日2012年8月7日
发明者李美华, 杨维成, 杨超, 罗勇, 邓晓军, 郭德华 申请人:上海化工研究院