专利名称：Ppar活性化合物的制作方法
PPAR活性化合物本申请是分案申请，原申请的申请日为2004年7月16日、申请号为200480025050. X(PCT/US2004/023234)、发明名称为 “PPAR 活性化合物”。
背景技术：
本发明涉及激动剂领域，所述激动剂为被鉴定为过氧化物酶体增生物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor)的核受体家族激动剂。提供下面的描述仅仅是为了帮助读者理解。在所引用的参考文献中没有一个参考文献或者所提供的信息被承认是本发明的现有技术。此处引用的每一个参考文献被完整地 引用于此作为参考，达到如同表明每一个参考文献个别地被完整地引用于此的同一程度。过氧化物酶体增殖激活受体(peroxisomeproliferator-activated receptor(PPAR))形成核受体超家族中的一个子家族。迄今已经鉴定了三个异构型，它们由不同的基因编码PPAR Y、PPAR α 和 PPAR δ。在小鼠和人类中有两种在蛋白质水平上表达的PPARy异构型，S卩Yl和Y 2。它们的不同仅仅在于后者在其N末端有30个额外的氨基酸，这归因于在相同基因中的差别启动子使用(differential promoter usage),以及随后的选择性RNA剪接(alternative RNAprocessing)。PPAR y 2主要在脂肪组织中表达,而PPAR Y I在很多组织中表达。鼠PPARa是被克隆的该核受体亚类(subclass)的第一个成员；这是由于它是一直从人类克隆而来的。PPARa在众多的代谢活性组织中表达，包括肝脏、肾脏、心脏、骨骼肌和褐色脂肪。它也存在于单核细胞、血管内皮和血管平滑肌细胞中。在啮齿动物中，PPAR α的激活诱导肝过氧化物酶体增殖、肝肿大和肝癌形成。这些毒性效应在人类中会失去作用，尽管相同的化合物跨物种激活PPAR α。人PPAR δ在20世纪90年代早期就已经被克隆，随后从啮齿动物克隆。PPAR δ在很多组织和细胞中表达，发现在消化道、心脏、肾脏、肝脏、脂肪和大脑中具有高水平的表达。迄今，还没有鉴定出PPARS特异性基因靶标。PPAR 是配体依赖转录因子(ligand-dependent transcription factor),其通过在被调节基因的增强子位点中与特异的过氧化物酶体增生物应答元件(peroxisomeproliferator response element (PPRE))的结合来调节祀基因表达。PPAR具有一个由功能域组成的模块结构，该功能域包括DNA结合域(DNA binding domain (DBD))和配体结合域(ligand binding domain (LBD))。DBD在PPAR-响应基因的调节区域中特异性地结合PPRE。DBD,位于受体的C末端半部分中，具有配体依赖激活域(ligand-dependentactivation domain),AF-2。每个受体与其PPRE结合为具有类视黄醇X受体(RXR)的杂二聚体。一旦结合激动剂，PPAR的构型就被改变而且稳定下来，这样就产生了结合裂缝(bindingcleft),组成AF-2域的一部分，并且发生转录辅激活物的募集(recruitment)。辅激活物增加核受体起始转录过程的能力。激动剂诱导的PPAR辅激活物在PPRE上的相互作用的结果是增加了基因转录。通过PPAR的基因表达的下调似乎通过间接机制发生。(Bergen &Wagner, 2002, Diabetes Tech. & Ther.，4:163-174)。PPAR (PPARa )的第一次克隆发生在寻找啮齿动物肝过氧化物酶体增殖剂的分子靶标的过程中。其后，很多脂肪酸和它们的衍生物，包括多种的类十二烷酸和前列腺素，已经显示出作为PPAR的配体而起作用。因此，这些受体在营养水平的感觉和它们的新陈代谢的调制中可能起着中心作用。此外，PPAR是合成化合物的选择类群(selected class)的主要革G标，所述合成化合物已经被用于糖尿病和异常脂血症(dyslipidemia)的成功治疗中。这样，对这些受体的分子特征和生理特征的理解，对用于治疗代谢紊乱的药物的开发和应用已经变得非常重要。此外，由于在研究界中的极大兴趣，已经发现了 PPAR的大量其它角色；PPARa和PPARy在涉及脉管系统的大量事件中发挥着作用，包括动脉硬化斑形成和稳定性、血栓症、血管紧张度(vascular tone)、血管发生，和癌症。在鉴定为PPAR的合成配体中，有噻唑烷二酮(Thiazolidinedione (TZD))。这些化合物最初是基于在动物药物研究中，它们的胰岛素敏化效应而开发的。随后，发现TZD诱导脂肪细胞分化和脂肪细胞基因的增加表达，包括脂肪细胞的脂肪酸结合蛋白aP2。独立地，发现PPARy与aP2基因的调节元件相互作用，控制其脂肪细胞特异性表达。基于这些创新性研究结果，进行了实验，确定出TZD是PPARy配体和激动剂，并且表明了在它们的体外PPARy活性和它们的体内胰岛素敏化作用之间有一个确定的相关性。(Bergen &Wagner, 2002, Diabetes Tech. & Ther.，4:163-174)。 几种TZD,包括曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)和帕格列酮(pioglitazone)，在具有II型糖尿病和受损的葡萄糖耐受性的人中，具有胰岛素敏化和抗糖尿病活性。法格列酮(Farglitazar)是一种非常有效力的非TZD的PPAR- Y -选择性激动齐U，其最近显示出在人类中具有抗糖尿病以及改变脂质的功效。除了这些有效力的PPARy配体而外，非甾族抗炎药物(non-steroidal antiinflammatory drug (NSAID))的子集，包括消炎痛、非诺洛芬(fenoprofen)和布洛芬，已经显示出弱的PPARy和PPARa活性。(Bergen&ffagner, 2002, Diabetes Tech. & Ther.，4:163-174)。贝特类(fibrates)，已经被证明在治疗高甘油三酯血症中有用的两亲性羧酸，是PPARa配体。在鉴定PPAR之前，开发了该化合物种类的原型成员，氯贝特，使用啮齿动物的体内检测来评价降脂功效(lipid-lowering efficacy),,(Bergen & Wagner, 2002, DiabetesTech. & Ther. ,4:163-174)。Fu等人在Nature，2003,425:9093表明PPARa结合化合物，油基乙醇酰胺(oleylethanolamide),在小鼠中产生了厌腻并且降低了体重的增加。相对于PPARy ,氯贝特和非诺洛芬(fenofibrate)已经显示出以10倍选择性激活PPARa。苯扎贝特(bezafibrate)作为泛激动剂(pan-agonist)发挥作用，其在所有三种PPAR异构型中显示出类似效力。Wy-14643，氯贝特的2-芳基硫代乙酸类似物，是强有力的小鼠PPARa激动剂，也是弱的PPARy激动剂。在人类中，所有贝特类，必须以高剂量(200-1200mg/天)予以使用，以便获得有效的降脂活性。TZD和非TZD也已经被鉴定出是双重PPAR γ/α激动剂。由于额外的PPAR α激动剂活性，除了在糖尿病和脂质紊乱的动物模型中的抗高血糖活性，该类化合物具有潜在的脂质改变功效。KRP-297是TZD双重PPAR Y / a激动剂的一个例子(Fajas，1997，J. Biol.Chem.，272:18779-18789)，DRF-2725 和 AZ-242 是非 TZD 双重 PPAR y/a 激动剂。(Lohray等人，2001，J. Med. Chem.，44:2675-2678; Cronet 等人，2001，Structure (Camb.) 9:699-706
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为了阐释PPARS的生理学角色，已经做出努力，来开发出以选择性方式激活该受体的新颖化合物。在先前描述的α-取代羧酸中，有效力的PPARS配体L-165041表明相对于PPAR Y，对于该受体而言具有大约30倍的激动剂选择性；它对小鼠PPAR α是没有活性的(Liebowitz等人，2000，FEBS Lett.，473:33-336)。该化合物被发现在啮齿动物中增加了高密度脂蛋白水平。也报导了 GW501516是有效力的、高选择性PPARS激动剂，其在肥胖的、具有胰岛素抗性的恒河猴中，产生了血清脂质参数的有益变化。(Oliver等人,2001, Proc. Natl. Acad. Sci. , 98:5306-5311)。除了上述化合物，已经描述了对PPAR具有活性的某些噻唑衍生物。(Cadilla等人，国际申请PCT/US01/149320，国际公开W002/062774，完整地引入此处作为参考。)一些三环-α-烷氧基苯基丙酸被描述为双重PPARa/Y激动剂。Sauerberg等人，2002，J. Med. Chem. 45:789-804。)在Morgensen 等人，2002, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 13:257-260 中，描述了声明对PPAR α/γ/δ具有相等活性的一组化合物。 Oliver等人描述了一种促进反向胆固醇转运的选择性PPAR δ激动剂。(Oliver等人，2001，PNAS 98:5306-5311。)Yamamoto等人的美国专利3，489，767描述了“ 1_ (苯基磺酰基)~吲哚基脂族酸衍生物”，它们被声明具有“抗炎、止痛和退热作用。”(第I栏，第16-19行。)Kato等人，欧洲专利申请94101551. 3，公开号O 610 793 Al，描述了使用3_(5_甲氧基-Ι-p-甲苯磺酰基吲哚-3-基)丙酸(第6页)和I- (2，3，6-三异丙基苯基磺酰基)-吲哚-3-丙酸(第9页)作为特定四环吗啉衍生物的合成过程中的中间体。发明概述在本发明中，鉴定了对PPARs仅仅有弱活性的化合物。这些化合物的鉴定导致分子骨架(molecular scaffold)的鉴定,允许使用关于PPARS的结构信息,方便地进行配体开发；以及，基于骨架，与最初鉴定的化合物相比，允许制备对PPARs具有极大增强活性的化合物。包括对PPARs、PPARa、PPARS和PPAR Y具有显著泛活性的化合物；以及对单一PPAR或对三种PPARs中的两种，具有显著特异性的化合物(至少大5倍、10倍或20倍的活性)。分子骨架通过式I的结构表示如下，但是n=l，Y = CH时，R取代基排除R1为H，而R1为-C00H。也提供了类似的骨架，其具有已表明部分的每一个其它选择(例如Y = N和/或n=0或2，和/或R1为其它已表明取代基中的一个)。本发明涉及式I的分子骨架，和这样的分子骨架的使用’以及具有式工结构的化合物用作？ 々!^、 々!^、 々!^和PPARy的调制剂的用途，其中式I为
权利要求
1.式Ie的化合物
2.权利要求I所述的化合物，其中R4是任选地取代的烷氧基、任选地取代的芳氧基、任选地取代的杂芳氧基、任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环杂烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、或卤。
3.权利要求I所述的化合物，其中R4是任选地取代的烷氧基、任选地取代的烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、或卤。
4.权利要求I所述的化合物，其中R4是烷氧基以及R24和R25是氯。
5.权利要求I所述的化合物，其中R4是烷氧基以及R24和R25是氟。
6.权利要求I所述的化合物，其中R4是烷氧基以及R24是烷氧基。
7.权利要求I所述的化合物，其中R4是烷氧基及R24是烷基。
8.权利要求I所述的化合物，其中R24或R25或两者是乙基、丙基、丁基或戊基。
9.权利要求I所述的化合物，其中R4是甲氧基或乙氧基，以及R24和R25是氯。
10.权利要求I所述的化合物，其中R4是甲氧基或乙氧基，以及R24是烷氧基。
11.权利要求I所述的化合物，其中R4是甲氧基或乙氧基，以及R24是烷基。
12.权利要求I所述的化合物，其中R24和R25并不都是烷基。
13.权利要求I所述的化合物，其中所述化合物选自如下 3-[I- (4- 丁氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-IH-吲哚-3-基]-丙酸、 3-[5-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-IH-吲哚-3-基]-丙酸、 3- [5-甲氧基-I- (4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-IH-吲哚-3-基]-丙酸、3-[5-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-IH-吲哚-3-基]-丙酸、3-[5-甲氧基-1-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-IH-吲哚-3-基]-丙酸、3-[I- (4-异丙氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-IH-吲哚-3-基]-丙酸、3-[I- (3，4- 二甲氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-IH-吲哚-3-基]-丙酸、3-[I-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-乙氧基-IH-吲哚-3-基]-丙酸、3-[I- (3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-5-乙氧基-IH-吲哚-3-基]-丙酸、3-[I- (4- 丁氧基-苯磺酰基)-5-乙氧基-IH-吲哚-3-基]-丙酸、3-[I-(3-甲氧基-苯磺酰基)-5-乙氧基-IH-吲哚-3-基]-丙酸、3-[I-(3，5- 二甲氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-IH-吲哚-3-基]-丙酸、3-[5-甲氧基-I- (4-甲氧基-苯磺酰基)-IH-吲哚-3-基]-2，2- 二甲基-丙酸，和其药学上可接的盐。
14.权利要求I所述的化合物，其中所述化合物选自如下3-(1-苯磺酰基-5-异丙氧基-IH-吲哚-3-基)-丙酸、3-(1-苯磺酰基-5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-丙酸、3-[I- (4-氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-IH-吲哚-3-基]-丙酸、3-[I- (4-氰基-苯磺酰基)-5-甲氧基-IH-吲哚-3-基]-丙酸、3-[I- (3，4- 二氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-IH-吲哚-3-基]-丙酸、3-[I- (4-氟-苯磺酰基)-5-甲氧基-IH-吲哚-3-基]-丙酸、3-[I- (3-氟-苯磺酰基)-5-甲氧基-IH-吲哚-3-基]-丙酸、3-[I- (3-氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-IH-吲哚-3-基]-丙酸、3-[5-甲氧基-1-(噻吩-2-磺酰基)-IH-吲哚-3-基]-丙酸、3-(1-苯磺酰基-5-乙氧基-IH-吲哚-3-基)-丙酸、3-[5-甲氧基-1-(噻吩-3-磺酰基)-IH-吲哚-3-基]-丙酸、3-[I- (3，4- 二氟-苯磺酰基)-5-甲氧基-IH-吲哚-3-基]-丙酸、3-[I-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-5-甲氧基-IH-吲哚-3-基]-丙酸、3-[I-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-5-甲氧基-IH-吲哚-3-基]-丙酸、3-[I-(2，3- 二氢-苯并呋喃-5-磺酰基)-5-甲氧基-IH-吲哚-3-基]-丙酸、3-[I- (3，4- 二氯-苯磺酰基)-5-乙氧基-IH-吲哚-3-基]-丙酸、3-[I- (3，5- 二氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-IH-吲哚-3-基]-丙酸、3-[I-(3-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-IH-吲哚-3-基]-丙酸、3-[I- (3，4- 二氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-IH-吲哚-3-基]-2，2- 二甲基-丙酸，和其药学上可接受的盐。
15.权利要求I所述的化合物，其中所述化合物选自如下3-[5-甲氧基-I- (4-苯氧基-苯磺酰基)-IH-吲哚-3-基]-丙酸、3-[5-甲氧基-I- (3-苯氧基-苯磺酰基)-IH-吲哚-3-基]-丙酸、3-[I- (4-苯氧基-苯磺酰基)-5-乙氧基-IH-吲哚-3-基]-丙酸、3- {5-甲氧基-I- [4-(吡啶-3-基氧)-苯磺酰基]-IH-吲哚-3-基}-丙酸、 3- {5-甲氧基-I- [4-(吡啶-4-基氧)-苯磺酰基]-IH-吲哚-3-基}-丙酸、3-{5-甲氧基-1-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-IH-吲哚-3-基}-丙酸、3- {5-甲氧基-I- [4-(喹啉-7-基氨甲基)-苯磺酰基]-IH-吲哚-3-基}-丙酸、 3- {5-甲氧基-I- [4-(喹啉-6-基氨甲基)-苯磺酰基]-IH-吲哚-3-基}-丙酸、 3- {I-[4-(异喹啉-3-基氨甲基)-苯磺酰基]-5-甲氧基-IH-吲哚-3-基}-丙酸、3-[5-甲氧基-1-(4-吡咯并[2，3-b]吡啶-I-基甲基-苯磺酰基)-1Η-吲哚-3-基]-丙酸、 3-[5-甲氧基-1-(4-苯氧基甲基-苯磺酰基)-IH-吲哚-3-基]-丙酸、 3-{5-甲氧基-1-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯磺酰基]-IH-吲哚-3-基}-丙酸、 3- {I-[4- (4-氨甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-甲氧基-IH-吲哚-3-基}-丙酸、 3- {I-[4- (4-氨基甲酰基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-甲氧基-IH-吲哚-3-基}-丙酸和 其药学上可接受的盐。
16.权利要求I所述的化合物，其中所述化合物选自如下 3-[I-(4-异丙基-苯磺酰基)-5-甲氧基-IH-吲哚-3-基]-丙酸、 3-[5-甲氧基-I- (4-三氟甲基-苯磺酰基)-IH-吲哚-3-基]-丙酸、 3-[5-甲氧基-1-(甲苯-3-磺酰基)-IH-吲哚-3-基]-丙酸、 3-[5-甲氧基-I- (3-三氟甲基-苯磺酰基)-IH-吲哚-3-基]-丙酸、 3-[I- (4- 丁基-苯磺酰基)-5-甲氧基-IH-吲哚-3-基]-丙酸、 3-[I-(4-乙基-苯磺酰基)-5-甲氧基-IH-吲哚-3-基]-丙酸、 3-[I-(4-乙基-苯磺酰基)-5-乙氧基-IH-吲哚-3-基]-丙酸、 3-[I- (4- 丁基-苯磺酰基)-5-乙氧基-IH-吲哚-3-基]-丙酸和 其药学上可接受的盐。
17.权利要求I所述的化合物，其中所述化合物选自如下 3-(1-苯磺酰基-5-溴-IH-吲哚-3-基)-丙酸、 3-(1-苯磺酰基-5-噻吩-3-基-IH-吲哚-3-基)-丙酸、 3-(1-苯磺酰基-5-苯基-IH-吲哚-3-基)丙酸、 3-(1-苯磺酰基-IH-吲哚-3-基)-丙酸、 3-(1-苯磺酰基-5-乙基-IH-吲哚-3-基)-丙酸、 3-[I-(苯磺酰基)-5-氟-IH-吲哚-3-基]-丙酸、 3-[I-(苯磺酰基)-5-甲基-IH-吲哚-3-基]-丙酸、 3-[I-(苯磺酰基)-5-氯-IH-吲哚-3-基]-丙酸和 其药学上可接受的盐。
18.权利要求I所述的化合物，其中所述化合物选自如下 3- [5-甲氧基-I- (4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-IH-吲哚-3-基]-丙酸、 3-[5-甲氧基-1-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-IH-吲哚-3-基]-丙酸、 3-[I- (3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-5-乙氧基-IH-吲哚-3-基]-丙酸、 3-{5-甲氧基-1-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-IH-吲哚-3-基}-丙酸、 3- {5-甲氧基-I- [4-(喹啉-7-基氨甲基)-苯磺酰基]-IH-吲哚-3-基}-丙酸、 3- {5-甲氧基-I- [4-(喹啉-6-基氨甲基)-苯磺酰基]-IH-吲哚-3-基}-丙酸、 3- {I-[4-(异喹啉-3-基氨甲基)-苯磺酰基]-5-甲氧基-IH-吲哚-3-基}-丙酸、3-[5-甲氧基-1-(4-吡咯并[2，3-b]吡啶-I-基甲基-苯磺酰基)-1Η-吲哚-3-基]-丙酸、 3-[5-甲氧基-1-(4-苯氧基甲基-苯磺酰基)-IH-吲哚-3-基]-丙酸、 3-{5-甲氧基-1-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯磺酰基]-IH-吲哚-3-基}-丙酸、 3- {I-[4- (4-氨甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-甲氧基-IH-吲哚-3-基}-丙酸、 3- {I-[4- (4-氨基甲酰基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-甲氧基-IH-吲哚-3-基}-丙酸、 3- [5-甲氧基-I- (4-三氟甲基-苯磺酰基)-IH-吲哚-3-基]-丙酸、 3-[5-甲氧基-1-(甲苯-3-磺酰基)-IH-吲哚-3-基]-丙酸、 3- [5-甲氧基-I- (3-三氟甲基-苯磺酰基)-IH-吲哚-3-基]-丙酸和 其药学上可接受的盐。
19.一种药物组合物，所述药物组合物包括根据权利要求1-18中任一项的化合物和药物学上可接受的载体。
20.式I的PPAR调节物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗遭受或处于疾病或状态风险中的病人的药物中的用途，对于所述疾病或状态，PPAR调节提供了一种治疗益处，其中所述PPAR调节物是根据权利要求1-18中任一项的化合物， 其中所述疾病和状态选自肥胖症，高血脂症，伴随的糖尿病异常脂血症，混合型异常脂血症，高甘油三脂血症，低α脂蛋白血症，X综合症，II型糖尿病，I型糖尿病，高胰岛素血症，受损的葡萄糖耐受性，胰岛素抗性，神经系统疾病、肾病、视网膜病或白内障的糖尿病并发症，心血管病，选自高血压，冠心病，心力衰竭，充血性心力衰竭，粥样硬化,和动脉硬化；湿疹，牛皮癣，大肠炎和胃口和食物摄取的调节。
全文摘要
描述了对PPARs具有活性的化合物，包括泛活性化合物。也描述了开发或者鉴定具有期望的选择性性能的化合物的方法。
文档编号C07D209/12GK102875441SQ20121032746
公开日2013年1月16日 申请日期2004年7月16日 优先权日2003年7月17日
发明者J·阿罗尔德, D·R·阿尔蒂, C·赫特, P·N·易卜拉欣, H·克鲁普克, J·林, M·V·米尔本, W·王, C·张 申请人:普莱希科公司