专利名称：一种2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛及其还原产物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛及其还原产物的制备方法，属于化学合成技术领域。
背景技术：
Ci7烟碱型乙酰胆碱受体(nAChRs)是一类五元配体门控离子通道，广泛分布在神经系统中(包括大脑皮层和海马)。活化的nAChRs导致一个快速失活的内向电流，它主要是通过钙离子通道进入激活细胞激酶，进一步的药理研究表明，激活α 7通道提高认知性能，包括注意力的缺失，学习，工作记忆，认知灵活性。2- [ [4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑衍生物是一种新型高选择性的α 7烟碱型乙酰胆碱受体。专利W003015773A2，W02007031440A2都报道了此类化合物在作为一种新型的α 7烟碱型乙酰胆碱受体在相关疾病中的作用。 文献冊200703144(^2报道的合成2-[[4-氟-3_(三氟甲基)苯基]氨基]_4_吡啶基-5-噻唑甲醇的方法是用1-(6-氨基-3-吡啶基)乙酮和1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硫脲反应得到2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑，然后通过溴化，再在_78°C下通过和丁基锂反应，再加DMF后得到醛基化产物2- [ [4-氟_3_ (三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛，然后再在氢化锂铝下还原得到目标产物，其中醛基化反应前需要预先溴代活化，且反应需要在低温下进行，两步反应的总产率在55%左右，反应中溴代再脱溴产生大量的污染。专利W02009114552A1中报道了一种另外的合成途径，可以用甲醛反应直接得到2-[ (3-甲基苯基)氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛，然后反应不能完全转换，后续通过二氧化锰氧化可得到2-[(3_甲基苯基)氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛，其中需要用到7倍摩尔量的氧化剂。两步反应的总产率在30%左右。基于现有技术的上述情况，申请人作出本发明。
发明内容
本发明的第一方面目的是提供一种反应过程简单、且反应收率高、环保性好的2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的制备方法。本发明为实现上述目的采取的技术方案如下
一种2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的制备方法，其特征在于，包括以下步骤以2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑和多聚甲醛为原料，一步醛基化反应制备2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛。进一步的设置在于
反应中
2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑与多聚甲醛的摩尔比为1:5 15。2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑与多聚甲醛的摩尔比为1:5 10。所述反应在溶剂的存在下进行，溶剂选自乙腈或乙醇溶液。所述反应在碱的存在下进行，使用的碱为三乙胺、二乙胺或四氢吡咯。优选为三乙胺，2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑和碱的物质的量比是I :2 5。所述反应在路易斯酸的存在下进行，路易斯酸为氯化镁、氯化锌、氯化铁或氯化招·
所述路易斯酸为氯化镁，2-[[4-氟-3-( 二氟甲基)苯基]氨基]-4-卩比唳基噻唑和氯化镁的物质的量比是1:1。本发明的第二方面目的是提供一种2- [ [4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡 啶基-5-噻唑甲醛制备其还原产物的方法，其特征在于将制备的2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛与NaBH4反应，制备2-[ [4-氟_3_ (三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的还原产物即2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醇。进一步地2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛与NaBH4的摩尔比为3:1,还原反应在甲醇溶液中进行,室温反应2小时,用乙酸乙酯萃取、无水硫酸镁干燥后得产物2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醇。本发明的原理及涉及的化学反应过程如下
反应机理本发明以2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑为原料，通过与多聚甲醛直接进行一步法醛基化反应，制备得到2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛，然后再通过还原得到2- [ [4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醇。其中一步法醛基化反应的产率在76%，比现有的两步法反应的产率(55%)明显提高，且可以减少两步反应中溴代反应带来的环境污染。本发明涉及的化学反应式
权利要求
1.一种2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的制备方法，其特征在于，包括以下步骤以2-[ [4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑和多聚甲醛为原料，一步醛基化反应制备2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛。
2.根据权利要求I 所述的一种2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的制备方法，其特征在于2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑与多聚甲醛的摩尔比为1:5 15。
3.根据权利要求I所述的一种2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的制备方法，其特征在于2_[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑与多聚甲醛的摩尔比为1:5 10。
4.根据权利要求I所述的一种2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的制备方法，其特征在于所述反应在溶剂的存在下进行，溶剂选自乙腈或乙醇溶液。
5.根据权利要求I所述的一种2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的制备方法，其特征在于所述反应在碱的存在下进行，使用的碱为三乙胺、二乙胺或四氢吡咯。
6.根据权利要求5所述的一种2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的制备方法，其特征在于所述碱为三乙胺，2-[ [4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑和碱的物质的量比是I :2飞。
7.根据权利要求I所述的一种2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的制备方法，其特征在于所述反应在路易斯酸的存在下进行，路易斯酸为氯化镁、氯化锌、氯化铁或氯化铝。
8.根据权利要求7所述的一种2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的制备方法，其特征在于所述路易斯酸为氯化镁，2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑和氯化镁的物质的量比是1:1。
9.一种权利要求1-8任一项制备的2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛制备其还原产物的方法，其特征在于将制备的2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛与NaBH4反应，制备2-[ [4-氟_3_ (三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的还原产物即2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醇。
10.根据权利要求9所述的一种2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛还原产物的制备方法，其特征在于2-[[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛与NaBH4的摩尔比为3:1，还原反应在甲醇溶液中进行，室温反应2小时，用乙酸乙酯萃取、无水硫酸镁干燥后得产物2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醇。
全文摘要
本发明公开了一种2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛及其还原产物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤以2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑和多聚甲醛为原料，一步醛基化反应制备2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛。将制备的2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛与NaBH4反应，制备2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的还原产物即2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醇。本发明采用一步法醛基化反应，反应过程简单、收率高、环保性好。
文档编号C07D417/04GK102863435SQ20121035882
公开日2013年1月9日 申请日期2012年9月25日 优先权日2012年9月25日
发明者王伟, 方海林, 范大和 申请人:盐城工学院