专利名称：一种硝酸益康唑化合物晶体、其制备方法及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于药物剂型的改进，具体的说涉及一种硝酸益康唑化合物晶体、其制备方法及其药物组合物。
背景技术：
目前，妇女阴道炎、宫颈炎以及宫颈糜烂等妇科生殖道感染疾病已成为危害现代女性健康的主要疾病。面对生殖健康领域需要解决的诸多问题，人们将生殖道感染的防治作为生殖健康的重要组成部分，生殖道感染不但对自身造成身心两方面的伤害，还可危及他人，殃及后代，造成严重的社会和经济负担，是对人类健康的一大威胁。随着抗生素的泛滥无节制的使用，一些原本对细菌杀伤力极强的抗生素由于细菌耐药性的产生，致使它们的治疗剂量不断增大，治疗周期不断延长，因此，寻求一种无毒、安全、高效、使用方便，具有广谱抗菌、无耐药性的天然杀菌剂产品是当务之急。 国内外研究表明，硝酸益康唑是常用的咪唑类抗真菌药物，具有抗菌谱广且抗菌活性强的优点，且价廉、无毒、疗效好，治愈率高，目前国内已陆续开发上市了许多制剂，如乳膏剂、栓剂、喷雾剂、溶液剂、脂质体凝胶剂等剂型。如CN101518514A公开了一种硝酸益康唑微乳气雾剂及其制备方法，该气雾剂主要是由硝酸益康唑、聚乙二醇-400、聚山梨酯-80、辛烷基苯酚聚氧乙烯醚-10、咪唑啉、十二烷基硫酸钠、椰子油脂肪酸二乙醇酰胺、月桂醇硫酸钠、二辛基琥珀酸磺酸钠、甘油聚氧乙烯蓖麻油、纯化水和丙丁烷组成。CN1931165A公开了一种硝酸益康唑纳米乳抗真菌药物，是由硝酸益康唑、表面活性剂、油和水制成。但是，由于硝酸益康唑在水中溶解度极差，限制了其应用。对此，“硝酸益康唑羟丙基-β -环糊精包合物研究 马晓华，蒋曙光，周建平.硝酸益康唑羟丙基-β -环糊精包合物研究[J].药学与临床研究，2008，16 (6) :467-471采用冷冻干燥法制备包合物，通过相溶解度研究包合类型，并测定溶解度和溶出速率。结果发现，硝酸益康唑的羟丙基-β -环糊精包合物能显著提高硝酸益康唑的溶解度，比原药提高了 50. 7倍。硝酸益康唑为白色至微黄色的结晶或结晶性粉末，有明显的结晶衍射峰，见图I所示参见马晓华，蒋曙光，周建平.硝酸益康唑羟丙基-β_环糊精包合物研究[J].药学与临床研究，2008，16 (6) :467-471 ]0研究表明，同一化学结构的药物，因为结晶条件如溶齐U、温度、冷却速度等的不同，而得到不同晶格排列的结晶，称为多晶型。多晶型现象在有机药物中广泛存在。不同晶型的同一药物在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面可能有显著的差异，进而影响到药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。近年来，对于药物的多晶型研究已日益成为药品生产、质量控制和新药研究不可缺少的重要组成部分，特别是水溶性差的口服固体药物。硝酸益康唑可能也存在着多晶型现象。对此，本发明人进行了大量的研究，得到了一种不同于现有技术的硝酸益康唑晶型的新晶型，并经溶解度试验惊喜地发现该晶型具有改善的溶解度，从而完成了本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种硝酸益康唑化合物晶体，该化合物晶体的晶型不同于现有技术的硝酸益康唑的晶型，具有新的晶型结构，该晶型具有较高的水中溶解度。本发明的第二目的在于提供所述硝酸益康唑化合物晶体的制备方法。本发明的第三目的在于提供含有上述硝酸益康唑化合物晶体的药物组合物及其制备方法。为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案一种硝酸益康唑化合物晶体，其中，所述硝酸益康唑化合物晶体采用粉末X-射线衍射测定法测定，以2 Θ ±0. 2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在10. 1°、10. 6°、14. 8° ,15. 4° ,16. 9° ,19. 8° ,20. 4° ,26. 7° ,29. 8° ,30. 3° 和 33. 4。处显示出特征衍 射峰。硝酸益康唑为白色至微黄色的结晶或结晶性粉末，“硝酸益康唑羟丙基-β -环糊精包合物研究[J].药学与临床研究 马晓华，蒋曙光，周建平.硝酸益康唑羟丙基-β-环糊精包合物研究[J].药学与临床研究，2008，16 (6):467-471测定了硝酸异康唑的X-射线粉末衍射图谱，其具有明显的结晶衍射峰，见图I所示。对本发明所提供的硝酸异康唑化合物晶体也测定了其X-射线粉末衍射图谱，以2Θ±0. 2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在10. 1°、10. 6°、14. 8°、15. 4°、16. 9°、19.8° ,20. 4° ,26. 7° ,29. 8° ,30. 3°和33. 4°处显示出特征衍射峰，见图2所示，经比较发现，两者具有不同的特征峰，是两种不同的晶型。经溶解性试验，惊喜地发现，本发明的硝酸益康唑化合物具有较高的水中溶解度。为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案一种前述的硝酸益康唑化合物晶体的制备方法包括如下步骤I)取硝酸益康唑粗品，加入N，N-甲基甲酰胺/甲醇的混合溶剂，溶解，得到溶液，其中硝酸益康唑粗品与混合溶剂的用量比为Ig :10 15ml，混合溶剂中N，N-二甲基甲酰胺与甲醇的体积比为I :3 4;2)用盐酸调节溶液pH值至3 4，再加入活性炭，搅拌吸附，过滤脱碳除菌，得到澄清溶液，于70 75°C条件下回流2 4h ;3)然后降温至60 70°C，保持该温度在搅拌下滴加60 70°C的蒸馏水；4)滴毕继续保持60 70°C下搅拌20 30min，静置并自然降温至室温，过滤，用甲醇洗涤，减压干燥，即得。根据前述的制备方法，其中，步骤3)所述蒸馏水与步骤I)所述混合溶剂的体积比为3 7 :1。根据前述的制备方法，其中，步骤3)所述搅拌的速率为25 30r/min。同一种化合物，不同的晶型造成内部固态结构不同，导致其晶格能不同，从而导致其物理性能也不同，所以不同的晶型可以有不同的表观溶解度和溶解速率。据于此，发明人试图通过改变硝酸益康唑化合物的晶体结构，从而改善硝酸益康唑的溶解性，以期得到一种溶解性较好的硝酸益康唑。本发明人经过反复的实验，不断改变结晶方法以及包括压力、温度、溶剂、pH、反溶剂等结晶条件，最终得到硝酸益康唑的新晶型，该新晶型的硝酸益康唑的熔点为154-156°C，具有较低的晶格能，晶格对硝酸益康唑分子的束缚力小，与现有技术的硝酸益康唑相比，本发明提供的硝酸益康唑具有较高的水中溶解度。为实现本发明的第三目的，本发明采用如下技术方案一种硝酸益康唑药物组合物，其中，所述的硝酸益康唑药物组合物含有本发明前述的硝酸益康唑化合物晶体或前述的制备方法制得的硝酸益康唑化合物晶体。所述的硝酸益康唑药物组合物由所述的硝酸益康唑化合物晶体和药学上可接受的辅料制成硝酸益康唑阴道泡腾片。所述的硝酸益康唑阴道泡腾片由以下组分组成
酸Il康Pi50 150 MS份
IS酸氬輸！ 2050 a份
Bi酸90 丨05:1量份
微晶纤维索135 150 ￠:欤份
低取代羟内纤维素20 40币:財分
羧「P站淀粉纳20 40 tt份
ΙΙΛ50 70+ TtM:汾
乙醉适量
*脂酸镁I 优选由以下组分组成
硝隱Il康 50
續酸氣铺150重量ft·
酒石酸105靈量優 种11夕T-输害I ■蕾鲁Λ
1 *'曰曰1 JSnI13 -1 % 4'.IJJ
tt取代》W纤维索30 MM#
羧甲tt淀粉_30朮域粉
乳糖60 :Φ: W:醫
乙醇适量
硬胎酸镁2:Sfi份。更优选由以下组分组成ill酸益康1 150 份
碳酸氢铺120重量份
酒石酸90 Ρ:Μ份
微品纤维素135職份
低取代羚丨Aj纤维桌30遞1*1'份
羧》淀粉_30 >fhm
乳糖eoiRhU分乙醇迠:
硬脂酸懷2 <t:,H分。同时，本发明还提供所述的硝酸益康唑药物组合物的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤 I)将硝酸益康唑和其它辅料粉碎过筛；2)称取所述重量份的一半的硝酸益康唑、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖和所述重量份的碳酸氢钠，加入适量乙醇制粒，干燥，得干颗粒A ；称取所述重量份的一半的硝酸益康唑、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖和所述重量份的酒石酸，加入适量乙醇制粒，干燥，得干颗粒B ;3)分别将干颗粒A和干颗粒B进行整粒；4)将经整粒处理的干颗粒A和干颗粒B与所述重量份的硬脂酸镁混合均匀，包装，全检合格后入库，即得。根据前述的制备方法，其中，步骤I)中所述的过筛为过120目筛。根据前述的制备方法，其中，步骤2)中所述的干燥为在温度60 70°C，优选65°C下烘干17 20分钟。步骤2)中所述的乙醇为95%乙醇。与现有技术相比，本发明具有如下优点(I)本发明所提供的硝酸益康唑化合物晶体是一种不同于现有技术的硝酸益康唑的新的晶型，该晶型可显著改善硝酸益康唑的溶解性；(2)本发明所提供的硝酸益康唑阴道泡腾片具有较好的稳定性。
图I为现有技术的硝酸益康唑晶体的X射线粉末衍射图谱；图2为本发明的硝酸益康唑化合物晶体的X射线粉末衍射图谱。
具体实施例方式以下为本发明的具体实施方式
，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。实施例I硝酸益康唑化合物晶体的制备I)取硝酸益康唑粗品50g，加入N，N- 二甲基甲酰胺/甲醇的混合溶剂，溶解得到溶液，其中硝酸益康唑粗品与混合溶剂的用量比为Ig :12ml，混合溶剂中N，N-二甲基甲酰胺与甲醇的体积比为I :3. 5;2)用盐酸调节溶液pH值至3，再加入O. IOg活性炭，搅拌吸附，过滤脱碳除菌，得到澄清溶液，于72°C条件下回流3h ；3)然后降温至65°C，保持该温度在搅拌下滴加65°C的蒸馏水，其中所述蒸馏水与混合溶剂的体积比为5 :1，所述搅拌的速率为28r/min ；4)滴毕继续保持65°C下搅拌25min，静置并自然降温至室温，过滤，用甲醇洗涤3次，减压干燥 3h，即得。收率 69. 6%，HPLC 含量 99. 74%。mp : 154_156°C。得到的硝酸益康唑化合物晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X_射线粉末衍射在
2Θ 为 10. I。,10. 6° ,14. 8° ,15. 4° ,16. 9° ,19. 8° ,20. 4° ,26. 7° ,29. 8° ,30. 3° 和 33.4°处显示有特征峰，参见图2。实施例2-9按表I所示参数制备硝酸益康唑化合物晶体以下为本发明的实施例2-9，操作步骤同实施例1，具体工艺参数见表I :表I、实施例2-9
二二二 —————I
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4)lli；jt；-J|iii :min> 20 3 22 25 2H 26 2723_收4( ； % i__()9.5 M.h 7t.l 7 .H 70.2 69.K— 70.5 70.4
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iiipTr)154-155 )54-1% 154-155 | 154-1% ] 134^156 154-156 [ 15Φ156 [ 154^155^将实施例2-9所得到的硝酸益康唑化合物晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱与实施例I相似。制剂实施例I硝酸益康唑阴道泡腾片I、处方(按1000片计)规格50mg 酸 llJiH50g
*酸氣铺150g
SI石證105g
微品纤维尜150g
fsit代SWffiI素30g
羧甲基淀糧信30g
乳糖60g
乙醇适Μ:
II酸僅2g
'g]| οοο :'2、制备工艺I)将实施例I所制得的硝酸益康唑和其它辅料粉碎过120目筛；2)称取所述重量份的一半的硝酸益康唑、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖和所述重量份的碳酸氢钠，加入适量95%乙醇制粒，在温度65°C下烘干18分钟，得干颗粒A ;称取所述重量份的一半的硝酸益康唑、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖和所述重量份的酒石酸，加入适量95%乙醇制粒，在温度65°C下烘干18分钟，得干颗粒B ；3)分别将干颗粒A和干颗粒B进行整粒；4)将经整粒处理的干颗粒A和干颗粒B与所述重量份的硬脂酸镁混合均匀，包装，全检合格后入库，即得。制剂实施例2硝酸益康唑阴道泡腾片I、处方(按1000片计)规格150mg
硝黢益康Il!SOg
碳酸氣铺120g
酒5酸90g
徵Illf维素135g
权利要求
1.一种硝酸益康唑化合物晶体，其特征在于，所述硝酸益康唑化合物晶体采用粉末X-射线衍射测定法测定，以2Θ ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在10.1°、10.6° ,14. 8° ,15. 4° ,16. 9° ,19. 8° ,20. 4° ,26. 7° ,29. 8° ,30. 3° 和 33. 4。处显示出特征衍射峰。
2.—种权利要求I所述的硝酸益康唑化合物晶体的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤 1)取硝酸益康唑粗品，加入N，N-甲基甲酰胺/甲醇的混合溶剂，溶解，得到溶液，其中硝酸益康唑粗品与混合溶剂的用量比为Ig :10 15ml，混合溶剂中N，N- 二甲基甲酰胺与甲醇的体积比为I :3 4; 2)用盐酸调节溶液pH值至3 4，再加入活性炭，搅拌吸附，过滤脱碳除菌，得到澄清溶液，于70 75°C条件下回流2 4h ; 3)然后降温至60 70°C，保持该温度在搅拌下滴加60 70°C的蒸馏水； 4)滴毕继续保持60 70°C下搅拌20 30min，静置并自然降温至室温，过滤，用甲醇洗涤，减压干燥，即得。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3)所述蒸馏水与步骤I)所述混合溶剂的体积比为3 7 :1。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3)所述搅拌的速率为25 30r/min。
5.一种硝酸益康唑药物组合物，其特征在于，所述的硝酸益康唑药物组合物含有权利要求I所述的硝酸益康唑化合物晶体或权利要求2-4任意一项所述的制备方法制得的硝酸益康唑化合物晶体。
6.根据权利要求5所述的硝酸益康唑药物组合物，其特征在于，所述的硝酸益康唑药物组合物由所述的硝酸益康唑化合物晶体和药学上可接受的辅料制成硝酸益康唑阴道泡腾片。
7.根据权利要求6所述的硝酸益康唑药物组合物，其特征在于，所述的硝酸益康唑阴道泡腾片由以下组分组成Il酸益康I 50 150 :>R Μ:份碳酸氢_120 150 ·Κ!ιM分 Β5酸90 丨05 份徵晶紆维素〗35 丨50Φ量份低取代I^W纤维素20 40重fl份羧V賴淀 輸20 40 +: .. 份乳糖50 70 ￠. 份 乙W适量 硬脂酸鎂I 3茧量份
8.根据权利要求7所述的硝酸益康唑药物组合物，其特征在于，所述的硝酸益康唑阴道泡腾片由以下组分组成硝酸益康喃50 S量營 碳150 份 石SI105币:^份微品纤维素150重最份低取代羟W纤维素30重量 羧甲基淀粉钠30 SS營乳糖60 wm乙醇硬B酸Ii2: 份。
9.根据权利要求8所述的硝酸益康唑药物组合物，其特征在于，所述的硝酸益康唑阴道泡腾片由以下组分组成 酸Il康Pi150 <IUH分碳酸4钠120 3 Μ价酒石酸_ ￠:. 份It晶纤ft素135讯欤价低取代羟内'纤维I素30 ISM份Ι$Φ:Μ 淀粉钠30 .>P:m 份乳糖60 SiM份 乙醇适M硬脂酸镁2 :重|||份<=
10.权利要求7-9任意一项所述的硝酸益康唑药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤 1)将硝酸益康唑和其它辅料粉碎过筛； 2)称取所述重量份的一半的硝酸益康唑、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖和所述重量份的碳酸氢钠，加入适量乙醇制粒，干燥，得干颗粒A ； 称取所述重量份的一半的硝酸益康唑、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖和所述重量份的酒石酸，加入适量乙醇制粒，干燥，得干颗粒B ； 3)分别将干颗粒A和干颗粒B进行整粒； 4)将经整粒处理的干颗粒A和干颗粒B与所述重量份的硬脂酸镁混合均匀，包装，全检合格后入库，即得。
全文摘要
本发明涉及一种硝酸益康唑化合物晶体，该化合物晶体采用粉末X-射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在10.1°、10.6°、14.8°、15.4°、16.9°、19.8°、20.4°、26.7°、29.8°、30.3°和33.4°处显示出特征衍射峰。该化合物晶体是一种不同于现有技术的硝酸益康唑晶型的新晶型，经溶解性试验发现，该化合物晶体具有较高的水中溶解度。同时，本发明还提供所述硝酸益康唑化合物晶体的制备方法，及含有该化合物晶体的药物组合物及其制备方法。
文档编号C07D233/60GK102875472SQ20121041447
公开日2013年1月16日 申请日期2012年10月26日 优先权日2012年10月26日
发明者李明杰, 阮朝滨, 杨丽娟, 李华 申请人:山东罗欣药业股份有限公司