嘌呤衍生物作为腺苷A₁受体激动剂及其用法的制作方法

专利名称：嘌呤衍生物作为腺苷A₁受体激动剂及其用法的制作方法
技术领域：
本发明涉及嘌呤衍生物；包括有效量的嘌呤衍生物的组合物；和用于降低动物的新陈代谢速率、保护动物的心脏以防在心麻痹过程中遭受心肌损伤、或用于治疗或预防心血管疾病、神经疾病、缺血性状况、再灌注损伤、肥胖症、消耗病或糖尿病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效量的嘌呤衍生物。
背景技术：
腺苷是在哺乳动物细胞型中普遍存在的天然存在的嘌呤核苷。腺苷通过与调整重要生理学过程的ApA2 (进一步细分为A2a和A2b)和A3细胞表面受体相互作用而发挥其生物学作用。A1和A2a受体亚型被认为在腺苷调节细胞能量供应中起到补充作用。作为ATP的代谢产物，腺苷从细胞扩散，并且局部活KA1受体以降低氧需求或活化A2a受体以增加氧供应，从而恢愎组织内能量供应和需求的平衡。A1和A2亚型组合发挥作用增加组织可利用的氧的量并保护细胞以防由短期氧不平衡引起的破坏。内源性腺苷的一个重要功能是预防创伤过程如缺氧、缺血性状况、低血 压和癫痫发作中的组织损伤。另外，调节A1受体延缓心脏房室结中的传导速度，引起心房纤颤和心房扑动过程中的室上性心动过速正常化和控制室率。调节A2a受体还调节冠状动脉的血管舒张。腺苷还是神经调节物质，其通过调节中枢抑制作用调节作为许多生理学脑功能方面的基础的分子机制。神经递质的释放在创伤如缺氧、缺血和癫痫发作之后有所增加。神经递质最终负责神经变性和神经死亡，这可以引起脑损伤或死亡。腺苷被认为是内源性抗惊厥药，其抑制从易刺激的神经元释放谷氨酸和神经元放电。因此，腺苷激动剂可用作抗癫痫药。腺苷作为心脏保护药起到重要作用。内源性腺苷水平响应缺血和缺氧而增加，并且在创伤过程中和创伤后保护心脏组织(预调理)。因此，腺苷激动剂可用作心脏保护药。已经描述了许多腺苷A1受体激动剂的制备和应用(Moos等人，J.Med.Chem.,28:1383-1384(1985) ；Thompson 等人，J.Med.Chem., M: 3388-3390 (1991) ；Vittori 等人，J.Med.Chem.,43:250-260(2000) ; Roelen 等人，J Med.Chem, 39ι1463-1471 (1996)；van der Wenden 等人，J Med.Chem.,41102-108 (1998) ；Dalpiaz 等人，Pharm.Res.,18:531-536(2001) ;Beakers 等人，J.Med.Chem.,46, 1492-1503(2003) ;Lau 等人的美国专利 5, 589, 467 ；Lum 等人的美国专利 5, 789, 416 ；和 C.E.Muller, Current MedicinalChemistry,2000, 7, 1269-1288)。Lichtenthaler 等人，Synthesis, 199-201 (1974);和 Duchinsky 等人的美国专利3832341报导了核苷5’ -硝酸酯。本申请第二节背景技术中对任何参考文献的引用都不是对该参考文献作为本申请的现有技术的承认。

发明内容
在一个实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物:
权利要求
1.式所示的化合物，
2.式所示的化合物，
3.式所示的化合物，
4.式所示的化合物，
5.式所示的化合物，
6.式所示的化合物，
7.式所示的化合物，
8.式所示的化合物，
9.式所示的化合物，
10.式所示的化合物，
11.式所示的化合物，
12.括有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
13.括有效量的权利要求2的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
14.括有效量的权利要求3的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
15.括有效量的权利要求4的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
16.括有效量的权利要求5的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
17.括有效量的权利要求6的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
18.括有效量的权利要求7的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
19.括有效量的权利要求8的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
20.括有效量的权利要求9的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
21.括有效量的权利要求10的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
22.括有效量的权利要求11的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
23.疗神经疾病的方法,所述 方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述神经疾病的量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
24.疗神经疾病的方法,所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述神经疾病的量的权利要求2的化合物或其可药用盐。
25.疗神经疾病的方法,所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述神经疾病的量的权利要求3的化合物或其可药用盐。
26.疗神经疾病的方法,所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述神经疾病的量的权利要求4的化合物或其可药用盐。
27.疗神经疾病的方法,所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述神经疾病的量的权利要求5的化合物或其可药用盐。
28.疗神经疾病的方法,所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述神经疾病的量的权利要求6的化合物或其可药用盐。
29.疗神经疾病的方法,所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述神经疾病的量的权利要求7的化合物或其可药用盐。
30.疗神经疾病的方法,所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述神经疾病的量的权利要求8的化合物或其可药用盐。
31.疗神经疾病的方法,所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述神经疾病的量的权利要求9的化合物或其可药用盐。
32.疗神经疾病的方法,所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述神经疾病的量的权利要求10的化合物或其可药用盐。
33.疗神经疾病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述神经疾病的量的权利要求11的化合物或其可药用盐。
34.疗心血管疾病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述心血管疾病的量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
35.疗心血管疾病的方法,所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述心血管疾病的量的权利要求2的化合物或其可药用盐。
36.疗心血管疾病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述心血管疾病的量的权利要求3的化合物或其可药用盐。
37.疗心血管疾病的方法,所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述心血管疾病的量的权利要求4的化合物或其可药用盐。
38.疗心血管疾病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述心血管疾病的量的权利要求5的化合物或其可药用盐。
39.疗心血管疾病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述心血管疾病的量的权利要求6的化合物或其可药用盐。
40.疗心血管疾病的方法,所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述心血管疾病的量的权利要求7的化合物或其可药用盐。
41.疗心血管疾病的方法,所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述心血管疾病的量的权利要求8的化合物或其可药用盐。
42.疗心血管疾病的方法,所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述心血管疾病的量的权利要求9的化合物或其可药用盐。
43.疗心血管疾病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述心血管疾病的量的权利要求10的化合物或其可药用盐。
44.疗心血管疾病的方法,所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述心血管疾病的量的权利要求11的化合物或其可药用盐。
45.疗缺血性状况的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述缺血性状况的量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
46.疗缺血性状况的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述缺血性状况的量的权利要求2的化合物或其可药用盐。
47.疗缺血性状况的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述缺血性状况的量的权利要求3的化合物或其可药用盐。
48.疗缺血性状况的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述缺血性状况的量的权利要求4的化合物或其可药用盐。
49.疗缺血性状况的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述缺血性状况的量的权利要求5的化合物或其可药用盐。
50.疗缺血性状况的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述缺血性状况的量的权利要求6的化合物或其可药用盐。
51.疗缺血性状况的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述缺血性状况的量的权利要求7的化合物或其可药用盐。
52.疗缺血性状况的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述缺血性状况的量的权利要求8的化合物或其可药用盐。
53.疗缺血性状况的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述缺血性状况的量的权利要求9的化合物或其可药用盐。
54.疗缺血性状况的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述缺血性状况的量的权利要求10的化合物或其可药用盐。
55.疗缺血性状况的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述缺血性状况的量的权利要求11的化合物或其可药用盐。
56.疗糖尿病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述糖尿病的量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
57.疗糖尿病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述糖尿病的量的权利要求2的化合物或其可药用盐。
58.疗糖尿病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述糖尿病的量的权利要求3的化合物或其可药用盐。
59.疗糖尿病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述糖尿病的量的权利要求4的化合物或其可药用盐。
60.疗糖尿病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述糖尿病的量的权利要求5的化合物或其可药用盐。
61.疗糖 尿病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述糖尿病的量的权利要求6的化合物或其可药用盐。
62.疗糖尿病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述糖尿病的量的权利要求7的化合物或其可药用盐。
63.疗糖尿病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述糖尿病的量的权利要求8的化合物或其可药用盐。
64.疗糖尿病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述糖尿病的量的权利要求9的化合物或其可药用盐。
65.疗糖尿病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述糖尿病的量的权利要求10的化合物或其可药用盐。
66.疗糖尿病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述糖尿病的量的权利要求11的化合物或其可药用盐。
67.括心麻痹诱导剂、有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
68.括心麻痹诱导剂、有效量的权利要求2的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
69.括心麻痹诱导剂、有效量的权利要求3的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
70.括心麻痹诱导剂、有效量的权利要求4的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
71.括心麻痹诱导剂、有效量的权利要求5的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
72.括心麻痹诱导剂、有效量的权利要求6的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
73.括心麻痹诱导剂、有效量的权利要求7的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
74.括心麻痹诱导剂、有效量的权利要求8的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
75.括心麻痹诱导剂、有效量的权利要求9的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
76.括心麻痹诱导剂、有效量的权利要求10的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
77.括心麻痹诱导剂、有效量的权利要求11的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
78.护动物的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药心麻痹诱导剂和有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
79.护动物的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药心麻痹诱导剂和有效量的权利要求2的化合物或其可药用盐。
80.护动物的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药心麻痹诱导剂和有效量的权利要求3的化合物或其可药用盐。
81.护动物的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药心麻痹诱导剂和有效量的权利要求4的化合物或其可药用盐。
82.护动物的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药心麻痹诱导剂和有效量的权利要求5的化合物或其可药用盐。
83.护动物的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药心麻痹诱导剂和有效量的权利要求6的化合物或其可药用盐。
84.护动物的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药心麻痹诱 导剂和有效量的权利要求7的化合物或其可药用盐。
85.护动物的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药心麻痹诱导剂和有效量的权利要求8的化合物或其可药用盐。
86.护动物的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药心麻痹诱导剂和有效量的权利要求9的化合物或其可药用盐。
87.护动物的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药心麻痹诱导剂和有效量的权利要求10的化合物或其可药用盐。
88.护动物的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药心麻痹诱导剂和有效量的权利要求11的化合物或其可药用盐。
89.低动物的新陈代谢速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低动物的新陈代谢速率的量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
90.低动物的新陈代谢速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低动物的新陈代谢速率的量的权利要求2的化合物或其可药用盐。
91.低动物的新陈代谢速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低动物的新陈代谢速率的量的权利要求3的化合物或其可药用盐。
92.低动物的新陈代谢速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低动物的新陈代谢速率的量的权利要求4的化合物或其可药用盐。
93.低动物的新陈代谢速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低动物的新陈代谢速率的量的权利要求5的化合物或其可药用盐。
94.低动物的新陈代谢速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低动物的新陈代谢速率的量的权利要求6的化合物或其可药用盐。
95.低动物的新陈代谢速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低动物的新陈代谢速率的量的权利要求7的化合物或其可药用盐。
96.低动物的新陈代谢速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低动物的新陈代谢速率的量的权利要求8的化合物或其可药用盐。
97.低动物的新陈代谢速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低动物的新陈代谢速率的量的权利要求9的化合物或其可药用盐。
98.低动物的新陈代谢速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低动物的新陈代谢速率的量的权利要求10的化合物或其可药用盐。
99.低动物的新陈代谢速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低动物的新陈代谢速率的量的权利要求11的化合物或其可药用盐。
100.低动物的氧消耗速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低降低动物的氧消耗速率的量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
101.低动物的氧消耗速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低降低动物的氧消耗速率的量的权利要求2的化合物或其可药用盐。
102.低动物的氧消耗速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低降低动物的氧消耗速率的量的权利要求3的化合物或其可药用盐。
103.低动物的氧消耗速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低降低动物的氧消耗速率的量的权利要求4的化合物或其可药用盐。
104.低动物的氧消耗速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低降低动物的氧消耗速率的量的权利要求5的化合物或其可药用盐。
105.低动物的氧消耗速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低降低动物的氧消耗速率的量的权利要求6的化合物或其可药用盐。
106.低动物的氧消耗速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低降低动物的氧消耗速率的量的权利要求7的化合物或其可药用盐。
107.低动物的氧消耗速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低降低动物的氧消耗速率的量的权利要求8的化合物或其可药用盐。
108.低动物的氧消耗速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低降低动物的氧消耗速率的量的权利要求9的化合物或其可药用盐。
109.低动物的氧消耗速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低降低动物的氧消耗速率的量的权利要求10的化合物或其可药用盐。
110.低动物的氧消耗速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低降低动物的氧消耗速率的量的权利要求11的化合物或其可药用盐。
111.疗肥胖症的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗肥胖症的量的权利要求I的化合物或其可药用盐。
112.疗肥胖症的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗肥胖症的量的权利要求2的化合物或其可药用盐。
113.疗肥胖症的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗肥胖症的量的权利要求3的化合物或其可药用盐。
114.疗肥胖症的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗肥胖症的量的权利要求4的化合物或其可药用盐。
115.疗肥胖症的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗肥胖症的量的权利要求5的化合物或其可药用盐。
116.疗肥胖症的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗肥胖症的量的权利要求6的化合物或其可药用盐。
117.疗肥胖症的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗肥胖症的量的权利要求7的化合物或其可药用盐。
118.疗肥胖症的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗肥胖症的量的权利要求8的化合物或其可药用盐。
119.疗肥胖症的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗肥胖症的量的权利要求9的化合物或其可药用盐。
120.疗肥胖症的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗肥胖症的量的权利要求10的化合物或其可药用盐。
121.疗肥胖 症的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗肥胖症的量的权利要求11的化合物或其可药用盐。
122.疗或预防消耗病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防消耗病的量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
123.疗或预防消耗病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防消耗病的量的权利要求2的化合物或其可药用盐。
124.疗或预防消耗病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防消耗病的量的权利要求3的化合物或其可药用盐。
125.疗或预防消耗病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防消耗病的量的权利要求4的化合物或其可药用盐。
126.疗或预防消耗病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防消耗病的量的权利要求5的化合物或其可药用盐。
127.疗或预防消耗病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防消耗病的量的权利要求6的化合物或其可药用盐。
128.疗或预防消耗病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防消耗病的量的权利要求7的化合物或其可药用盐。
129.疗或预防消耗病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防消耗病的量的权利要求8的化合物或其可药用盐。
130.疗或预防消耗病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防消耗病的量的权利要求9的化合物或其可药用盐。
131.疗或预防消耗病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防消耗病的量的权利要求10的化合物或其可药用盐。
132.疗或预防消耗病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防消耗病的量的权利要求11的化合物或其可药用盐。
133.疗或预防再灌注损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防再灌注损伤的量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
134.疗或预防再灌注损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防再灌注损伤的量的权利要求2的化合物或其可药用盐。
135.疗或预防再灌注损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防再灌注损伤的量的权利要求3的化合物或其可药用盐。
136.疗或预防再灌注损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防再灌注损伤的量的权利要求4的化合物或其可药用盐。
137.疗或预防再灌注损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防再灌注损伤的量的权利要求5的化合物或其可药用盐。
138.疗或预防再灌注损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防再灌注损伤的量的权利要求6的化合物或其可药用盐。
139.疗或预防再灌注损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防再灌注损伤的量的权利要求7的化合物或其可药用盐。
140.疗或预防再灌注损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防再灌注损伤的量的权利要求8的化合物或其可药用盐。
141.疗或预防再灌注损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防再灌注损伤的量的权利要求9的化合物或其可药用盐。
142.疗或预防再灌注损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防再灌注损伤的量的权利要求10的化合物或其可药用盐。
143.疗或预防再灌注损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防再灌注损伤的量的权 利要求11的化合物或其可药用盐。
144.式所示的权利要求6的化合物或其可药用盐:
全文摘要
本发明涉及嘌呤衍生物作为腺苷A1受体激动剂及其用法。本发明涉及嘌呤衍生物；包括有效量的嘌呤衍生物的组合物；和用于降低动物的新陈代谢速率、保护动物的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤、或治疗或预防心血管疾病、神经疾病、缺血性状况、再灌注损伤、肥胖症、消耗病或糖尿病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效量的嘌呤衍生物。
文档编号C07D473/34GK103087133SQ20121044415
公开日2013年5月8日 申请日期2005年5月25日 优先权日2004年5月26日
发明者普拉卡什·耶格塔普, 乔鲍·绍博, 安德鲁·L·萨尔兹曼 申请人:伊诺泰克制药公司